Иммунология репродукции занимается изучением иммунных механизмов, участвующих в развитии половых клеток мужчин и женщин, оплодотворении, беременности, родах, послеродовом периоде, а также при гинекологических заболеваниях.

В первые недели беременности происходит перестройка иммунной системы матери и формирования механизмов адаптации к присутствию развивающего в утробе организма.

Несмотря на то, что эмбрион развивается из яйцеклетки- клетки репродуктивной системы женщины, после оплодотворения генетический код будущего организма состоит из комбинации ДНК матери и отца и является уникальным. Клетки будущего организма продуцируют собственные белки и иммунные агенты, которые могут взаимодействовать с иммунной системой матери как непосредственно на ранних этапах, так и через гемато-плацентарный барьер после формирования детского места (плаценты).

Во время беременности и раннего послеродового периода изменяется как количественный, так и качественный состав иммунокомпетентных клеток периферической крови. С начала беременности и в течение всего срока беременности абсолютное количество Т-лимфоцитов и их основных разновидностей (CD4 и CD8) уменьшается. В послеродовом периоде количество T-лимфоцитов в крови повышается. Эти изменения отражают общую картину изменений иммунной системы в организме матери во время беременности.

Однако говорить о беременности как об иммунодефицитном состоянии вряд ли возможно. Поскольку, несмотря на состояние подавления активности клеток иммунного ответа женщины к клеткам плода, у беременной сохранен динамический антиген-специфический иммунный ответ T-лимфоцитов, которые отвечают за клеточное звено иммунного ответа. Большое число пролиферирующих T-лимфоцитов в крови беременной женщины четко определяется уже на 9-10 неделе после зачатия. Эти изменения достигают максимума во втором триместре беременности. После 30 недель беременности почти все пролиферировавшие клетки исчезают. К моменту родов уровень Т-лимфоцитов возвращается к нормальным значениям.

Доказано, что Т-лимфоциты матери распознают антигены плода. Этот антиген-специфический иммунный ответ на отцовские антигены приводит к увеличению количества и накоплению определенных видов T-лимфоцитов. Во время беременности происходит «обучение» T-лимфоцитов матери к унаследованным от отца антигенам тканевой совместимости.

Во время беременности в матке содержится большое количество и других клеток, отвечающих за неспецифический иммунный ответ - макрофагов, располагающихся в эндометрии и миометрии. Их количество регулируется гормонами яичников. Макрофаги содержат рецепторы к эстрогенам- женским половым гормонам, также матка выделяет специальные вещества, которые способствуют миграции макрофагов в область детского места.

Хорошо известна продукция антител против антигенов отца во время беременности. При нормальном развитии беременности отцовские антигены, циркулирующие в крови иммунокомплексы с отцовскими антигенами и свободные антитела к отцовским антигенам определяются с ранних сроков беременности. Иммунный ответ матери направлен против некоторых, но не против всех несовпадающих тканевых антигенов плода. Роль антител, направленных против отцовских антигенов, в иммунном гомеостазе при беременности до сих пор до конца не ясна. Есть данные, что женщины, совместимые с мужем по тканевым антигенам, не вырабатывают достаточного количества антител к антигенам плода и страдают привычным невынашиванием беременности. Иммунизация таких женщин отцовскими Т и B-лимфоцитами с последующим появлением антител к тканевым антигенам мужа приводит к восстановлению фертильности и рождению доношенных детей.

В настоящее время предполагаются следующие механизмы защитного действия антител к антигенам плаценты при беременности:

1. Подавление клеточно-зависимого иммунитета.

2. Подавление цитотоксичности клеток-киллеров.

3. Поддержка роста и дифференцировки плаценты за счет выработки специфических гормонов.

4. Улучшение симптомов аутоиммунных заболеваний.

5. Развитие противовирусной защиты плода, в частности против ВИЧ-инфекции.

Было обнаружено несколько белковых молекул, подавляющих выработку клетками-киллерами фактора некроза опухоли (ТНФ), который может повреждать плаценту. Спермин, фактор, в больших количествах присутствующий в плацентарной жидкости, противодействует иммунному ответу матери, подавляя продукцию ТНФ и других провоспалительных белков. Было показано, что для подавления выработки ТНФ спермином необходим еще один ко-фактор, гликопротеин плазмы плода фетуин. Уровни обоих белков в околоплодных водах и в крови плода достаточно велики, а соотношение их оптимально для эффективного подавления секреции ТНФ. Фактор ранней беременности (EPF) тоже, по всей видимости, является иммуномодулирующим протеином. EPF является низкомолекулярным белком, который вырабатывается живыми эмбрионами до имплантации. Он появляется в сыворотке крови беременных женщин через 48 часов после оплодотворения, обладает иммуносупрессивным действием и не обнаруживается в случае гибели оплодотворенного яйца. Это чувствительный маркер, отражающий жизнеспособность зародыша.

Подводя итог анализу развития иммунологических взаимоотношений между матерью и плодом, можно сказать следующее. Трофобласт - эмбриональный листок из которого впоследствии развивается плацента- пролиферирует, внедряется в ткани матки и поступает в кровоток матери. В результате этого образуются антиотцовские антитела, которые фиксируются на плаценте. Они обладают иммунотропным действием, блокируя эфферентное звено иммунного ответа на местном уровне. Плацента становится иммунологически привилегированной тканью. Трофобласт выступает также в роли иммуносорбента, связывая антитела, являющиеся иммунорегуляторами, и устанавливая иммунный камуфляж, блокирующий эфферентное звено иммунного ответа. У женщин с привычным невынашиванием беременности, с бесплодием неясного генеза, с неоднократными неудачными попытками ЭКО, иммунопротективное действие трофобласта не включается полностью, что приводит к инициации клеточного и гуморального иммунного ответа против беременности.

Супрессия специфического звена иммунного ответа матери при беременности не просто сопровождается, но и компенсируется активацией системы неспецифического иммунитета. Это означает, что при беременности возникает новое уникальное равновесное состояние между специфическим и неспецифическим иммунитетом матери, при котором центральной клеткой иммунной адаптации матери становится не лимфоцит, но моноцит.

Активация системы естественного иммунитета во время беременности обеспечивает эффективную защиту организма от большинства бактериальных инфекций. Однако этого часто бывает недостаточно для элиминации внутриклеточных возбудителей, таких как листерии или вирусы. Поэтому вирусные инфекции во время беременности могут протекать тяжелее, чем вне беременности. Гиперактивация системы естественного иммунитета во время беременности может служить одним из факторов развития таких нарушений, как невынашивание беременности и нефропатия беременных (системная эндотелиальная дисфункция).

Антифосфолипидный синдром (АФС) является одной из причин привычного невынашивания беременности. Фосфолипиды являются важной составляющей всех биологических мембран, поэтому появление антифосфолипидных антител может расстроить функцию клеток, стать причиной развития воспалительной реакции, вызвать нарушения свертывания крови. Антифосфолипидные антитела обнаруживаются у 22% женщин с привычным невынашиванием беременности. Частота АФС повышается на 15% с каждым следующим выкидышем. Таким образом, АФС является не только причиной, но и осложнением привычного невынашивания беременности. Повышение титра антинуклеарных антител обнаруживаются у 22% женщин с привычным невынашиванием беременности и у 50% женщин с бесплодием и неудачей ЭКО. Антитела к ДНК могут быть направлены против ДНК, полинуклеотидов и гистонов.

Известно, что развитие аутоиммунного тиреоидита может быть связано с аутоиммунным ответом на тиреоглобулин, транспортным белком, переправляющим гормоны щитовидной железы в кровь. На следующем этапе заболевания могут поражаться митохондрии клеток щитовидной железы, что сопровождается появлением антител к тиреоидной пероксидазе, а иногда и к микросомальному тиреоидному антигену. Далее следует включение в аутоиммунный процесс улеток специфицеского иммунного ответа. Считается, что именно повышение уровня этих клеток и является решающим фактором запуска реакций отторжения беременности при аутоиммунных процессах щитовидной железы.

Из гинекологических заболеваний к развитию иммунологических нарушений часто приводят хронические воспалительные заболевания, генитальные инфекции и эндометриоз. Часто бывает трудно выделить первичный фактор нарушений: являются ли гинекологические заболевания следствием иммунодефицитного состояния, или наоборот.

Также важным этапом являеься исследование тканевых антигенов супругов на совместимость, что также нередо является прининой первичного невынашивания беременности.

Методы лечебных воздействий при иммунологических нарушениях репродуктивной функции зависят от характера нарушений, степени нарушений и общего состояния женщины.

Наиболее эффективно проведение лечения в три этапа:

1.Общая иммунокоррекция и лечение сопутствующих заболеваний.

2.Подготовка к беременности.

3.Лечение во время беременности.

Общая иммунокоррекция и лечение сопутствующих заболеваний направлено на устранение иммунодефицитного состояния, выявленного при обследовании пациентки, лечение воспалительных заболеваний половых органов и генитальных инфекций, устранение дисбактериоза кишечника и влагалища, проведение общеукрепляющего лечения и психологической реабилитации. Наиболее успешным лечение невынашивания беременности бывает тогда, когда иммунологическая подготовка к беременности начинается как минимум за месяц до прекращения предохранения.

При наличии антифосфолипидного синдрома лечение обычно начинают с низких доз нестероидных противоспалительных препаратов, начатое за месяц до отмены контрацепции. В дальнейшем к этому лечению может присоединяться назначение препаратов гепаринового ряда (с 6-го дня следующего после начала предыдущего этапа терапии) и внутривенного введения иммуноглобулинов. Дозы и выбор препаратов должны быть строго индивидуальны. Чем больше выкидышей было в анамнезе, тем дозировка препаратов будет больше, и тем больше будет количество компонентов лечения.

При наличии анти-ДНК и антитиреоидных антител ведущая роль в подготовке к беременности принажлежит внутривенному капельному введению иммуноглобулинов. Следует учитывать тот факт, что период полужизни иммуноглобулинов составляет около 25 дней, поэтому инфузии проводятся с раз в месяц (как правило, от 1 до 3 капельниц в месяц). Дозировка препаратов подбирается индивидуально. Наиболее эффективным бывает насыщение организма иммуноглобулинами на начальном этапе, и поддерживающая терапия (раз в месяц) в дальнейшем.

При иммунных формах невынашивания, связанных с иммнологической несовместимостью тканевых антигенов партнеров и при повышении активности B-клеток имеет иммунизация женщины лимфоцитами мужа. При значительной степени совпадения генотипа супругов по тканевым антигенам может быть рекомендовано проведение иммунизации пациентки донорскими лимфоцитами. Через 3-4 недели после иммунизации лимфоцитами желательно исследование крови жены на анти-тканевые антитела. В некоторых случаях, особенно при значительном повышении уровня B-клеток, иммунизация лимфоцитами может проводиться каждые 5-7 недель вплоть до 10 недели беременности.

После наступления беременности продолжается поддерживающая терапия. Женщины, начавшие иммуннотерапию уже после наступления беременности имеют риск выкидыша в 2-3 раза больший по сравнению с теми женщинами, подготовка к беременности которых была начата своевременно. Дозы и препараты после наступления беременности подбираются индивидуально. Независимо от исходных нарушений, после наступления беременности большое значение имеет периодическое проведение исследования количественны показателей перефирической крови и анализа крови на аутоантитела с проведением адекватной коррекции в случае обнаружения отклонений.

Регулярные адаптивные изменения иммунной реактивности являются основой выживания организма в постоянно меняющемся внешнем мире. В разные периоды жизни (детство, старость, при беременности) или в особых случаях происходят существенные вариации выраженности иммунных механизмов (активация одних, подавление других звеньев), что является физиологическими реакциями приспособления, а не свидетельством формирования каких-либо патологических процессов.

2.1. ИММУННАЯ РЕАКТИВНОСТЬ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ РИТМЫ

Уже давно известны наследуемые циклические изменения жизнедеятельности организма, сохраняющиеся постоянно. Поскольку жизнь на Земле развивалась с самого начала в условиях неизменного чередования светлого и темного периода суток, холодного и теплого времени года, с разной продолжительностью периода освещенности, приливного и отливного циклов и т.д., эндогенные колебательные процессы, составляющие основу метаболизма отдельных клеток и клеточных систем, в том числе и иммунные, оказались связанными с периодом, близким к 24 ч, 1 мес, 1 году.

Известны околосуточные (циркадные) колебания параметров неспецифической антиинфекционной резистентности. Наибольшие показатели фагоцитоза и пропердина обнаружены в дневное и вечернее время, самые низкие - ночью и в утренние часы. Максимальное содержание лимфоцитов наблюдается в 24 ч, наименьшее - при пробуждении. Существует зависимость между выраженностью ответа лимфоидных клеток на стимуляцию ФГА, интенсивностью реакции розеткообразования, продукцией антител, концентрацией иммунных глобулинов и временем суток. По одним данным происходит заметное угнетение Т- и В-систем иммунитета утром и их активизация до предельных значений в полночь, по другим - суточная динамика содержания Т- и В-лимфоцитов носит противоположный характер. Установлена циркадная периодичность нахождения в циркуляции CD4+- и CD8+-лимфоцитов, натуральных киллеров. Возможно, эти колебания связаны с изменениями концентрации в крови кортикостероидов. Так, суточный ритм числа лимфоцитов в периферической крови находится в обратной связи с аналогичным ритмом кортикос-

тероидов в плазме крови и моче. Показано, что пик концентрации гормонов в крови совпадает с максимальным уровнем ответа лимфоцитов на ФГА и другие митогены. Суточный цикл иммунного ответа (по тесту кожной чувствительности к Аг) находится в противофазе к ритму экскреции кортизола с мочой. Наибольший уровень АТ и предельная выраженность аллергических реакций отмечается во время сна и минимальная - в бодрствующем состоянии.

Менее изучены сезонные (циркануальные) ритмы иммунной системы, обусловленные периодическими изменениями в окружающей среде и имеющие, как правило, геофизическую природу, т.е. связанные с ритмикой движения Земли в солнечной системе, ее вращением вокруг оси с соответствующей динамикой климата, температуры, влажности, светового режима, атмосферного давления, геомагнитных факторов и т.д. Существенно, что характер изменений функционирования иммунной системы взрослых и детей несколько различаются между собой.

Так, зимой у детей происходит максимальное накопление и активизация CD3-лимфоцитов, увеличение уровня IgG, IgM, CD19-кле- ток. Весной наблюдается угнетение Т-звена иммунитета (падение количества CD3-, CD4- и CD8 -лимфоцитов) при сохранении достаточно высокой концентрации IgG и уменьшение продукции IgM и числа CD19-лимфоцитов. Летом отмечается активизация Т-клеточных механизмов защиты и продолжение спада продукции IgG и CD19-клеток. Осенью регистрируется дальнейшая мобилизация всех защитных реакций, лишь резкое снижение содержания CD8+- лимфоцитов и продолжающееся монотонное угнетение образования IgM и IgG не вписывается в общую закономерность. Таким образом, летом, осенью и зимой угнетение одних звеньев защиты компенсируется активизацией других. Весной состояние иммунной системы, за исключением уровня IgG, оказывается подавленным в сравнении с другими периодами. Это, по-видимому, объясняется определенной незрелостью иммунной системы у детей. Динамика иммунных параметров у взрослых представляется более «целесообразной» и «безопасной». Например, осенью в Восточной Сибири у взрослых людей отмечается снижение выраженности факторов клеточного и стимуляция гуморального иммунитета. Зимой оба звена иммунитета активизируются. Весной стимулируются клеточные и подавляются гуморальные механизмы защиты, а летом ингибируются Т- и В-системы иммунитета и одновременно происходит компенсаторное повышение активности фагоцитоза.

Динамика гуморальных факторов неспецифической антиинфекционной резистентности также зависит от времени года. Максимальный уровень комплементарной активности сыворотки крови приходится на осень, а минимальный - определяется весной. Зимой и летом обнаружены близкие величины комплемента в сыворотке крови. Общее направление изменений β-лизинов в принципе повторяет динамику комплементарной активности с характерным снижением показателей в весеннее время. Минимальное значение уровня лизоцима в сыворотке крови регистрируется в зимнее время, а максимальный подъем активности фермента наблюдается летом.

Эффективность иммунокоррекции также оказалась зависимой от изменения иммунной реактивности организма. В определенных случаях она может быть даже альтернативной.

Наиболее выражены циркадные ритмы с июля по сентябрь - с декабря по март. Биологические ритмы инертны на Юге и весьма выражены на Севере. Особенно значительные сезонные изменения показателей неспецифической антиинфекционной устойчивости и иммунитета проявляются у лиц, находящихся в периоде адаптации к непривычным для себя климатогеографическим условиям. Так называемый географический стресс связан с возрастом людей. Например, у лиц, переехавших в районы с экстремальными условиями, вторичная иммунная недостаточность формируется в возрасте 40-49 лет в 57%, а в группах 20-25-летнего возраста - лишь в 11,3%.

2.2. ИММУННАЯ РЕАКТИВНОСТЬ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

Иммунные механизмы включаются с первого момента зарождения жизни. Взаимодействие половых клеток обусловлено реакцией, напоминающей соединение Аг с АТ, фертилизина, расположенного на поверхности яйцеклетки, и антифертилизина, обнаруженного на сперматозоидах. Несмотря на существование физиологического барьера и наличия естественных толерогенных механизмов, семя самца все же иммунизирует самку. Это приводит к тому, что образовавшиеся иммуноглобулины элиминируют погибшие или ослабленные гаметы, снижая, таким образом, возможность участия в оплодотворении неполноценных или поврежденных сперматозоидов. Однако примерно в 10% случаев женского бесплодия спермоиммобилизины являются причиной патологии.

Иммунные взаимоотношения организма матери и плода характеризуется динамическим равновесием, при котором плод получает пас-

сивный иммунитет от матери и одновременно развивает собственную иммунную компетентность. В то же время мать поддерживает собственные иммунные потенции, не отторгая трофобласт и плод. В принципе, нормальная продолжительность беременности у большинства млекопитающих значительно превосходит время, необходимое для отторжения аллотрансплантатов. Поэтому нормальная беременность является своеобразным иммунным «парадоксом». Ни одна из теорий, постулирующая незрелость плода в антигенном отношении, не подтвердилась. Как оказалось, мать может приобретать повышенную чувствительность в процессе беременности к аллоантигенам эритроцитов, белков сыворотки крови, тромбоцитов, лейкоцитов плода. Органом, обусловливающим формирование биологического барьера между матерью и плодом, является плацента, в которой трофобласт, ткань плодного происхождения, выполняет функцию иммунологической буферной зоны, а аллоантигены замаскированы особыми мукопротеидами (серомукоидом, фибриноидом, сиаломуцином). У трофобласта имеются также выраженные толерогенные свойства, препятствующие развитию материнских иммунных реакций. Иммуносупрессорные свойства обусловливают некоторые вещества, находящиеся на поверхности плаценты, плацентарные гормоны: эстроген, прогестерон, кортикостероиды, трофобластные специфические Аг, а также альбумин, α-, β- и γ-глобулин, группоспецифические Аг, гистамин, α-1-фетопротеин, α-2-гликопротеин. Плацента выполняет функцию иммунологического барьера не только в пределах самого органа, но и вне его. К концу беременности в кровоток матери ежедневно поступает около 100000 клеток трофобласта. Они выполняют функцию Аг, сорбирующих в организме матери аллоантитела, то есть АТ, вырабатываемые против клеток плода. Считается, что матка является иммунологически привилегированным органом. Однако при внематочной беременности бластоциста может имплантироваться на различных органах брюшной полости (маточные трубы, кишечник, брюшина), которые становятся, таким образом, местами прикрепления плаценты. Это в определенном смысле не препятствует нормальному развитию плода. По-видимому, дело в трофобласте.

В конце первого - начале второго триместра беременности в системе «мать-плод» начинается «передача» иммуноглобулинов. При этом плацента ведет себя как орган, обладающий выраженной избирательной проницаемостью. Например, из пяти классов иммуноглобулинов трансплацентарный переход возможен лишь для IgG. Проходящие

через плаценту материнские АТ защищают плод, а затем и ребенка от инфекционных заболеваний, которые перенесла мать. Но в тех случаях, когда произошла иммунизация матери Аг плода, возникают патологические ситуации. Антиплацентарные АТ могут обусловить повышение проницаемости плаценты для органных Аг, а в ряде случаев и прерывание беременности.

Существуют и другие механизмы толерантности иммунной системы матери. Это неспособность ее макрофагов «передавать» («презентировать», «представлять») обработанный Аг плода иммунокомпетентным клеткам, отсутствие лимфоцитов, ответственных за иммунное взаимодействие с Аг плода, так называемый «дефект репертуара лимфоцитов».

Среди причин неотторжения плода определенная роль принадлежит блокирующим факторам материнской сыворотки. В ней обнаруженыпричины процессов, тормозящих развитие клеточных иммунных реакций против лимфоцитов плода и лимфоцитов отца ребенка. Лимфоциты беременных, лишенные компонентов собственной плазмы, в смешанной культуре развивают нормальный ответ на клетки плода, который подавляется добавлением сыворотки беременной. Наибольшая концентрация блокирующих факторов происходит в конце беременности, вскоре после родов они исчезают.

Как известно, в специфическом подавлении реакций отторжения принимают участие CD8-лимфоциты-супрессоры, комплексы Аг-АТ, содержание которых также увеличивается к концу беременности. Все указанные изменения развиваются на фоне значительного возрастания концентрации свободных и связанных с белком кортикостероидов, как известно, наделенных иммуносупрессорным действием. Существует и еще один механизм. Эмбриональные и плацентарные Аг, поступая в материнский кровоток в избыточном количестве, нейтрализуют вырабатываемые организмом беременной АТ и обусловливают таким образом специфическое подавление иммунного ответа. Подобная реакция может быть обусловлена и иммунными комплексами Аг-АТ. Она развивается только в отношении Аг плода, тогда как общая иммунная реактивность беременной женщины не меняется и ее организм способен адекватно отвечать на иммунизацию вакцинами, активно «бороться» с инфекциями. Однако определенные фазные изменения иммунной реактивности все же происходят. В первом триместре отмечается снижение относительного количества Т-клеток, а в третьем - В-лимфоцитов. В процессе беременности наблюдается

некоторое подавление способности отторгать кожный трансплантат и отвечать на стимуляцию митогенами Т-клеток. Одновременно при физиологическом течении беременности наблюдается увеличение относительного содержания CD8-лимфоцитов в периферической крови и происходит торможение активности макрофагов.

При формировании резус-конфликта возникает гемолитическая болезнь плода. Для ее профилактики практикуют введение сразу после родов резус-отрицательным женщинам, родившим резус-положительный плод, антиIgD иммуноглобулинов в дозе 300 мг (1,5мл). В случае массивного кровотечения вливают до 750 мг иммунного глобулина. Существует методика инъекции: 0,4 мл препарата до родов и 1 мл после них. Это обеспечивает почти 100% предупреждение резуссенсибилизации.

Более сложной задачей оказывается подавление аллоиммунных процессов, обусловливающих патологическое действие на плод в тех случаях, когда резус-сенсибилизация уже произошла. Таким женщинам рекомендуется применение плазмафереза, причем однократное изъятие крови составляет 400 мл. Допускается проведение до 12-15 подобных процедур, поскольку при этом не происходит какого-либо отягощения акушерского анамнеза.

Хорошо зарекомендовала себя иммуносорбция плазмы крови в сочетании с лейкоцитоферезом. Для этого забирается 250-400 мл крови, отбирается плазма, смешивается с равным объемом эритроцитов, нагруженных причинными Аг, инкубируется 20 мин при 37 о С, осаждается и вновь вводится пациентке. Общее число сеансов может достичь 2-15.

Перспективным является подсадка кожного лоскута отца ребенка. Кожа является одним из органов, наиболее насыщенных трансплантационными Аг, отвлекающими на себя иммуноагрессивные реакции. Технически операция осуществляется следующим образом: кожный лоскут размером 0,5-4 см 2 , взятый от мужа, на 8-16 нед имплантируется в подкожную клетчатку брюшной стенки матери. Критерием для отбора женщин служит резус-сенсибилизация и крайне отягощенный акушерский анамнез. Этот метод лечения в сочетании с традиционной комплексной терапией позволяет сохранить жизнь новорожденному.

В организме беременной женщины также происходит усиление спонтанной миграции макрофагов, возрастание уровня С3 компонента комплемента и некоторые другие изменения. При беременности,

осложненной угрозой прерывания (самопроизвольные выкидыши и преждевременные роды), отмечается увеличение экспрессии рецепторов ИЛ-2 на мононуклеарах периферической крови, возрастание уровня продукции ими ИЛ-1, накопление его в сыворотке крови, снижение иммуносупрессорного действия сыворотки крови. Также отмечается усиление РБТЛ на Т-, но не В-митогены. Все эти данные свидетельствуют о том, что фактически происходит активация иммунной реактивности, сопряженная со степенью выраженности симптомов прерывания беременности.

Если в организме женщины развивается иммунный конфликт, он оказывает неблагоприятное действие не только на плод, но и на мать. При позднем токсикозе отмечаются изменения клеточного и гуморального иммунитета, меняются соотношения субпопуляций лимфоцитов и концентрации иммунных глобулинов. Поздний токсикоз чаще развивается в том случае, когда женщины с 0(I) группой крови вынашивают плод с А(II) или В(III)группами крови. При тяжелых формах поздних токсикозов (предэклампсия) отмечается несовместимость по системе лейкоцитарных Аг (HLA). Изменения чаще наблюдаются в случае родственных браков, когда повышается частота общих аллоантигенов HLA у супругов, у матери и плода.

В последние годы установлено, что наиболее частой причиной привычного невынашивания беременности является совпадение матери и плода по двум и более локусам системы лейкоцитарных Аг.

Антигенные различия между материнским организмом и эмбрионом очень важны, так как чем выше степень генетической чужеродности, тем интенсивнее взаимодействуют ткани. При этом образуется плацента значительно более крупных размеров. Чем ярче выражены генетические различия между тканями матери и плода, тем активнее обмениваются медиаторами их клетки. В результате плод более приспособлен к постнатальной жизни.

2.3. ИММУННАЯ РЕАКТИВНОСТЬ У ДЕТЕЙ

Бытовавшие ранее представления об ареактивности организма ребенка раннего возраста ныне отвергнуты, поскольку установлено, что на любом этапе развития организм обладает определенным набором иммунных факторов, имеющих ряд особенностей, зависимых от возраста. При этом различают процесс закладки иммунной системы, реализацию ее потенциальных возможностей в развертывании специфических реакций и достижении зрелости.

Созревание иммунной реактивности плода

Тимус закладывается на 2 мес внутриутробной жизни в области третьего-четвертого жаберных карманов и вначале, на 6 нед, имеет выраженный эпителиальный характер. На 7-8 нед он «заселяется» лимфоцитоподобными клетками. К концу 3 мес формирование органа заканчивается. В дальнейшем в тимусе наблюдаются лишь количественные изменения.

Лимфатические узлы и другие вторичные органы иммунной системы закладываются на 4 мес, их окончательное формирование завершается в постнатальном периоде. Лимфоидные фолликулы, располагающиеся в подвздошной кишке и аппендиксе, в пейеровых бляшках, содержат «клетки предшественники» плазматических клеток. Они дозревают до плазматических клеток, синтезирующих IgA к 14-16 нед внутриутробного развития плода.

Стволовые клетки появляются на 3-8 нед эмбриогенеза и обнаруживаются в печени, кровяных островках желточного мешка. Позднее главным их продуцентом становится костный мозг.

Лимфоциты впервые обнаруживаются на 9 нед в тимусе, на 12- 15 - в селезенке. В крови лимфоцитоподобные клетки определяются с 8-10 нед.

Лимфоидные клетки, наделенные функцией Т-лимфоцитов (CD3+), выявляются на 10-11 нед. В-клетки (CD19+) определяются в печени с 10-12, в селезенке - с 12 нед.

Синтез и секреция IgM регистрируется в клетках на 11-й, IgG - на 22-ой нед. Содержание IgM составляет 1/10 от материнского, а IgG - еще меньше.

Образование компонентов системы комплемента начинается у плода на 8-ой нед беременности. При этом компоненты С2 и С4 синтезируются макрофагами, С5 и С4 - в печени, легких, перитонеальных клетках, С3 и С1 - в тонкой и толстой кишке. На 18-ой нед развития все указанные компоненты определяются в сыворотке крови плода.

Клеточные и гуморальные факторы неспецифической резистентности появляются в раннем онтогенезе.

В период эмбрионального развития «работа» иммунной системы имеет свои особенности. В частности, среди Т-зависимых иммунологических реакций первой проявляется способность к отторжению трансплантата (13 нед), ГЗТ реализуется значительно позднее.

Несмотря на наличие в организме плода значительного количества В-клеток с иммуноглобулиновыми рецепторами, плазматичес-

ких клеток, непосредственно синтезирующих АТ, очень мало. Ряд очень мощных факторов супрессирует функцию гуморального звена иммунной системы. Это хорионический гонадотропин, α-фетопротеин, α-2-глобулин. Резко ограничено в этот период влияние на В-клетки Т-лимфоцитов и макрофагов.

Преждевременная активация иммунной системы наблюдается при внутриутробном инфицировании. Практически всегда это сопровождается какими-либо иммунопатологическими расстройствами.

Таким образом, для эмбрионального периода типичным этапом иммуногенеза является толерантность собственной иммунной системы и пассивный антительный иммунитет за счет материнских IgG, концентрация которых прогрессивно нарастает в процессе беременности. Способность плода образовывать компоненты системы комплемента неполноценна. В III триместре ее уровень хотя и возрастает, но составляет не более 30-50% показателей взрослых. Система местного иммунитета в раннем и позднем онтогенезе не развита.

Иммунный статус у детей после рождения

Здоровый доношенный ребенок, рожденный здоровой матерью с физиологическим течением беременности, имеет определенный иммунный статус и соответствующий уровень факторов неспецифической антиинфекционной резистентности.

Своеобразный характер пассивного иммунитета новорожденного имеет положительные и отрицательные стороны. Так, не получая от матери IgM, плод не насыщается связанными с этим классом групповыми изогемагглютининами, что снижает риск развития конфликта при несовпадении групповых эритроцитарных Аг. С другой стороны, индуцируется низкая защита против грамотрицательных бактерий, поскольку в этой фракции преимущественно находятся АТ против указанных возбудителей.

В момент рождения у ребенка наблюдается физиологический лейкоцитоз, доходящий до 12-15 млрд кл/л. Из клеток более 35% составляют лимфоциты. Из общего числа лимфоцитов около половины составляют Т-клетки. В относительных величинах их содержание умеренно снижено, а в абсолютных, учитывая высокий лейкоцитоз, не изменено.

Около 60% от всех CD3+ (Т) - лимфоцитов составляют клетки с маркером CD4+, 15% - Т-клетки, носители CD8+.

Функции лимфоцитов новорожденных изменены. Так, интенсивность реакции бластной трансформации, индуцированной Т- митогеном ФГА, «нормальна» или несколько снижена, чем у более взрослых контингентов. Уменьшена их способность продуцировать лимфоциты, индуцировать кожные реакции. В то же время в клетках отмечается более высокий уровень метаболизма, если судить по интенсивности синтеза нуклеиновых кислот.

Количество CD19-клеток у новорожденных обычно повышено как в относительных, так и в абсолютных значениях. Как правило, на этих клетках обнаруживаются IgM и IgE рецепторы.

В пуповинной крови новорожденных определяются IgM и IgG; и IgE обнаруживаются крайне редко. Синтез IgM резко возрастает, достигая максимума на 2-3 нед жизни ребенка, затем к месячному возрасту снижается, в дальнейшем медленно возрастает, достигая к 6-12 мес уровня взрослых.

Чрезмерное увеличение концентрации IgM у новорожденных является свидетельством перенесенного внутриутробного инфицирования. Чаще всего это сифилис, краснуха. Повышение уровня IgM в три раза является свидетельством наличия сепсиса у ребенка.

Концентрация IgG весьма незначительна при рождении, возрастает к 7-8 годам. У детей, вскармливаемых искусственно, эта динамика реализуется значительно быстрее.

в сыворотке крови новорожденных, как правило, отсутствуют в течение первого месяца жизни. В дальнейшем содержание иммуноглобулина медленно нарастает, составляя к концу первого года 28% от уровня этого белка взрослых. Нормализация параметра достигается к 8-15 годам.

IgD у новорожденных обычно не определяется. Появляется этот белок примерно на 6-й нед, достигая уровня взрослых к 5-10-15 годам.

IgE также не обнаруживается у новорожденных, постепенно нарастая, он приближается к значениям взрослых людей к 11-12 годам. Ускорение накопления реагина является риском развития у детей бронхиальной астмы и других аллергических и особенно атопических заболеваний.

Известно, что содержание иммуноглобулинов определяется суммой АТ различной специфичности. Раньше других у детей появляются АТ против Аг вирусов, бактериофагов, Н-Аг грам-отрицательных микроорганизмов кожи, позднее - на О-соматический антиген грам-

отрицательных бактерий. Следует подчеркнуть, что на синтез иммунных глобулинов оказывает влияние микрофлора организма ребенка. Основным представителем кишечной микрофлоры в этот период являются бифидумбактерии. Поэтому любые неблагоприятные факторы (искусственное вскармливание, применение антибиотиков) неизбежно влекут за собой нарушение видового состава микрофлоры и изменения спектра образующихся АТ. Антителообразование у новорожденных, как правило, протекает только по первичному типу, требующему для реализации большого количества Аг. Значительно замедлено переключение синтеза с IgM на IgG, в течение 5-20 дней у взрослых и 20-40 - у детей.

В момент рождения фагоциты и сыворотка крови новорожденных обладают определенной бактерицидной активностью против ряда микробных штаммов. Хемотаксис и функциональная активность макрофагов уменьшена. Частично это компенсируется увеличением содержания гранулоцитов, так же наделенных фагоцитирующей функцией. Однако переваривающая способность этих клеток снижена за счет незрелости ферментов.

Ребенок рождается со сниженными, по сравнению со взрослыми, уровнями комплемента и пропердина, которые довольно быстро нарастают. Исходная активность лизоцима, напротив, значительна.

Больше всего лизоцима в слюне детей (до 200 мкг/мл), что во много раз превышает его концентрацию в сыворотке крови. Наиболее высокое содержание лизоцима в слюне детей первого года жизни, в возрасте 1-6 лет оно снижается почти в 3 раза, к 7-15 годам возрастает, но не достигает исходного уровня.

ребление молока ребенком, его количество оказывается достаточным для защиты слизистых от инфицирования.

Плазматические клетки, расположенные в слизистых оболочках, образуют IgA, IgM, IgG, IgD, IgE. Стенка кишечника синтезирует до 3 г иммуноглобулинов в сутки. IgG обеспечивают защиту в основном против токсинов, остальные против бактерий и вирусов. Формирование полноценного местного иммунитета по разным данным завершается к 1-12 годам жизни.

Соотношение плазматических клеток желудочно-кишечного тракта, продуцирующих иммунные глобулины, при некоторых заболеваниях меняется. Так, у детей раннего возраста (от рождения и до 3 лет) с хроническим гастродуоденитом наблюдается дефицит по IgA и увеличение продукции IgM. У пациентов с холециститом отмечается уменьшение концентрации и увеличение IgM или IgG. При язвенной болезни 12-перстной кишки происходит падение уровня в дуоденальном содержимом. Дефицит местного облегчает связывание иммунных глобулинов других классов с Аг.

Mестный иммунитет обусловливается не только гуморальными, но и клеточными факторами. Показано, что в первые 24 ч после рождения ребенка происходит резкое повышение количества альвеолярных макрофагов. Их число продолжает увеличиваться до месячного возраста, после чего стабилизируется. Mикробоцидные свойства макрофагов и других фагоцитирующих клеток, как правило, отстают у детей первых недель и даже месяцев жизни.

Состояние иммунной системы ребенка в первые годы жизни характеризуется высокой динамичностью. Так, после рождения снижается число лейкоцитов в циркуляции, повышается процентное содержание лимфоцитов, уменьшается количество гранулоцитов. Перекрест между кривыми, отражающими динамику этих клеток, впервые происходит на 5 сут жизни, после чего аналогичный перекрест (снижение удельного веса лимфоцитов и повышение нейтрофилов) отмечается в возрасте 4-5 лет. Очень медленно повышается относительное содержание Т-клеток, уровень В-лимфоцитов неуклонно снижается до нормы.

Таким образом, для эмбрионального периода типичной является толерантность и пассивный иммунитет за счет материнских IgG, концентрация которых нарастает в процессе беременности. У новорожденного также доминирует материнский пассивный иммунитет, хотя уже отмечается начало синтеза собственных АТ, наделенных малой спе-

цифичностью. К 3-4 годам начинает созревать плазмоцитарная реакция, напряженность пассивного материнского иммунитета снижается, постепенно сменяясь приобретенным собственным. В 6-12 мес иммунная реактивность созревает. В возрасте 1-3 лет отчетливо работает Т-клеточный иммунитет. В этот же период достаточно активно функционируют и В-лимфоциты.

Из изложенного следует, что организм новорожденного вплоть до годичного возраста плохо защищен от инфекционных агентов. Действует главным образом гуморальное звено иммунитета. Т-зависимые реакции и фагоцитоз развиты недостаточно и вступают в полную силу позднее, иногда лишь к периоду полового созревания.

Учитывая все эти сведения, назначение иммунотропных средств должно производиться крайне осторожно, чтобы не извратить естественные особенности реагирования, приняв за иммунные расстройства физиологические изменения иммунных реакций.

При многих заболеваниях у детей в патологический процесс рано вовлекаются печень и селезенка. Эти органы во внутриутробном периоде осуществляют гемо-и лимфопоэз. Поэтому в ответ на повреждение или инфицирование плод отвечает активизацией ретикулоэндотелиальной системы. После рождения ее значимость падает, заменяясь более совершенными механизмами. Однако у части так называемых «медленно стартующих детей» с задержкой созревания иммунной системы возможна реакция на патогенную ситуацию указанных органов.

В настоящее время в жизни ребенка выделяют несколько критических периодов, которые характеризуются наибольшей ранимостью организма (Д.В. Стефани, Ю.Е. Вельтищев, 1996).

Во внутриутробном периоде критическим следует считать возраст 8-12 нед, когда происходит дифференцировка органов и клеток иммунной системы.

Первым критическим периодом после рождения является период новорожденности, когда организм подвергается действию огромного числа Аг. Иммунная система в это время подвержена сильным супрессорным влияниям, пассивный гуморальный иммунитет обусловлен материнскими АТ. Отмечается функциональный дисбаланс CD3 (Т)-лимфоцитов, супрессорную функцию реализуют не только СD8+ -клетки, но и незрелые тимоциты и другие клетки.

Второй критический возраст (3-6 мес) характеризуется ослаблением пассивного гуморального иммунитета в связи с катаболизмом

материнских АТ. При этом супрессорная направленность иммунных реакций сохраняется при наличии выраженного лимфоцитоза. На большинство Аг развивается первичный иммунный ответ с преимущественным синтезом IgM без формирования иммунной памяти. Такой тип иммунного ответа наступает при вакцинации против столбняка, дифтерии, коклюша, полиомиелита, кори и только после 2-3-й ревакцинации развиваются вторичный иммунный ответ с образованием IgG АТ и стойкая иммунная память.

Третий критический период - 1-й год жизни. В это время сохраняется первичный характер иммунного ответа на многие Аг, однако уже возможно переключение на образование IgG-АТ. Однако синтез субклассов IgG2 и IgG4 запаздывает. Супрессорная направленность иммунных механизмов начинает сменяться хелперной. Система местного иммунитета не развита, дети чувствительны к респираторным вирусным инфекциям.

Пятый критический период - подростковый возраст (у девочек с 12-13, у мальчиков с 14-15 лет). Пубертатный скачок роста сочетается с уменьшение массы лимфоидных органов. Повышение секреции половых гормонов (прежде всего, андрогенов) ведет к подавлению клеточного звена иммунитета и стимуляции его гуморальных механизмов.

В целом у детей имеются следующие особенности звеньев иммунного статуса.

Т-звено иммунитета. Количество лимфоцитов периферической крови при рождении в первые сутки жизни составляет 24-30%, а абсолютное число - 3-9 млрд/л. Затем их относительное количество нарастает и к 4-5-м сут достигает 40-50%, абсолютное - 2,5-10 млрд/л.

Лимфоциты новорожденных отличаются высокой метаболической активностью, в них увеличен синтез ДНК и РНК. БТЛ при культивировании с ФГА хорошо выражена как у доношенных, так и недоношенных новорожденных. Отмечается высокий уровень спонтанной трансформации, в среднем около 6-10%, тогда как у взрослых этот показатель составляет около 0,2%.

В-звено иммунитета. Система гуморального иммунитета в отличие от клеточного начинает активно функционировать лишь после рождения под влиянием антигенного раздражения. При рождении ребенка содержание IgG в крови обычно больше, чем у матери, так как трансплацентарный переход этого иммуноглобулина является активным процессом. IgM в сыворотке обычно отсутствуют или определяются в минимальных количествах. также отсутствуют или находятся в следовых концентрациях. К концу 1-й нед содержание и IgM несколько возрастает, IgG ко 2-3-й нед заметно снижается и достигает минимальных концентраций в возрасте 1-4 мес.

Фагоцитарное звено. Число нейтрофилов в крови при рождении относительно велико: 50-70 % и 4,5-20 млрд/л. С 4-х сут оно начинает снижаться до 30-40% - 2,5-6 млрд/л. Mоноциты в течение всего периода новорожденности составляют 4-9 % - 0,6-2 млрд/л. Поглотительная способность нейтрофилов новорожденных не снижена, однако переваривающая активность снижена, что приводит к незавершенному фагоцитозу. Число НСТ-положительных нейтрофилов в спонтанной реакции у детей первых 2 нед жизни составляет 14-20 %, тогда как в другом возрасте - 2-10%. Подъем числа этих клеток в индуцированном тесте невысок, т.е. фагоцитарный резерв в этом возрасте невелик. Mоноциты новорожденных характеризуются низкой бактерицидной активностью и недостаточной миграционной способностью.

2.4. ИММУННАЯ РЕАКТИВНОСТЬ ПРИ КЛИМАКСЕ

Развитие климактерического синдрома и его тяжесть во многом определяется гиперреактивностью аутоиммунных реакций по отношению к компонентам яичников. При этом наблюдается снижение функции CD8-клеток при умеренной активации В-лимфоцитов за счет гиперпродукции иммунного глобулина класса G.

В принципе особенности изменений иммунного статуса несколько отличаются от такового у лиц старшего возраста (более 70 лет). Они появляются у лиц обоего пола в возрасте до 50 лет и начинают обусловливать снижение «цензорной функции иммунитета», способствуя увеличению риска развития инфекционных, аутоиммунных и в определенном проценте случаев - онкологических заболеваний.

Проведение заместительной гормональной терапии одновременно с дополнительным введением тимусных препаратов (тималина или тактивина), спленина в комбинации с витаминами Е, С, глютами-

новой кислотой способствуют коррекции иммунопатологических реакций.

2.5. ИММУННАЯ РЕАКТИВНОСТЬ ПРИ СТАРЕНИИ

Современное изменение демографической структуры популяции привело к тому, что доля пожилых людей в обществе за последние несколько десятков лет увеличилась в 2 раза и имеет тенденцию к дальнейшему возрастанию. Уже сегодня более половины госпитализированных составляют старики. И это не удивительно, поскольку в возрасте старше 65 лет заболевания встречаются у 60% обследованных, после 80 лет - у 80%, причем число диагнозов на одного больного достигает 10-11.

Какие же патологические процессы чаще всего наблюдаются у пожилых людей?

1. Атеросклероз сосудов с заболеваниями, которые зависят конкретно от локализации, - мозг, сердце и т.д.

2. Опухоли, частота возникновения которых зависит от продолжительности и степени контакта с канцерогенами, от активности тканей, на которые они действуют, и от состояния иммунного надзора. Частота злокачественных новообразований возрастает с 45 до 80 лет с тенденцией к удвоению каждые 9-10 лет. Как правило, это рак крови (лимфо- и миелолейкозы), желудка, легких, предстательной железы и других органов.

3. Инфекции - вирусные, бактериальные с развитием системных поражений и локальных очагов - цистит, конъюнктивит, отит и т.д. Люди старческого возраста тяжело переносят инфекционные заболевания, которые протекают у них атипично, затягиваются на длительное время, плохо поддаются лечению.

4. Аутоиммунные заболевания, которые встречаются не менее, чем у 50% пожилых людей. Чаще всего это аутоиммунные поражения щитовидной железы (почти 25% у женщин старше 50 лет), активный гепатит и т.д.

5. Дегенерация и гибель клеток - крайняя степень возрастного повреждения, особенно нервной ткани (старческое слабоумие, болезнь Паркинсона). Необходимо подчеркнуть, что глубокие дегенеративные изменения претерпевает центральный орган иммунитета - тимус. Вилочковая железа к 10-15 годам достигает массы 30-40 г, затем постепенно уменьшается, до 10-13 г в 70-90-летнем возрасте. Жировая ткань постепенно замещает функционирующие компоненты тимуса, и к глубокой старости лишь незначительные участки выполняют защитную функцию.

По-видимому, возрастные иммунные расстройства приводят к тому, что общее течение заболеваний у стариков характеризуется тем, что в патологический процесс, как правило, вовлекается не одна, а ряд систем организма, Это неизбежно приводит к приему множества лекарственных средств. Учитывая извращенные детоксицирующие возможности старческого организма, это может обусловить непредсказуемые последствия.

Своеобразными моделями преждевременной эволюции иммунной системы являются синдромы Вернера и Гетчинсона-Гилфорда, при которых происходит ускоренное старение организма.

Синдром Вернера - это наследственная форма кожной атрофии с преждевременным старением, которая обычно начинается после 20 лет. У таких больных уже в юношеском возрасте находят патологические процессы, характерные для лиц старческого возраста: катаракта, атрофия кожных покровов, поседение, облысение, снижение остроты слуха, старческие изменения голоса, ограниченная подвижность суставов, дистрофия ногтей, атрофия мышц. Кроме этого, у больных отмечается отставание в росте, угнетение функции половых желез, сахарный диабет, ранний атеросклероз, высокая частота злокачественных опухолей, снижение интеллекта.

Еще более раннее развитие процессов старения характерно для болезни Гетчинсона-Гилфорда. Патологические процессы развиваются уже с 8-12 мес жизни и к 3 годам налицо все характерные симптомы: карликовый рост, поседение, облысение, пигментация и атрофия кожи, катаракта, глаукома, обменные нарушения. К 5-15 годам появляются признаки сосудистых нарушений, к 18 годам больные обычно погибают.

С возрастом наблюдается прогрессивное угнетение всех звеньев иммунной системы. Так, если максимальный иммунный ответ регистрируется в периоде полового созревания, то в старости он составляет всего лишь 1-2% от молодых. Не все иммунные реакции изменяются в равной степени, некоторые из них длительный срок сохраняются постоянными. Более всего страдает Т-звено иммунитета. По словам американского иммунолога Т. Mейкинодана, «с годами в организме повреждается полицейская функция иммунной системы», что в первую очередь связано с возрастной инволюцией вилочковой железы, начинающейся с 15-20 лет и сопровождающейся уменьшением его массы, ослаблением функции и синтеза регуляторных факторов, что приводит к закономерному прогрессивному подавлению тимузависи-

мого звена иммунитета. Указанные процессы связаны с уменьшением количества стволовых клеток и некоторой дефективностью их функционирования (снижение способности к миграции из костного мозга в центральные органы иммунной системы, большая чувствительность к ионизирующей радиации и т.д.). Одновременно снижается содержание Т- лимфоцитов. Также несколько затормаживается вступление старых клеток в митотический цикл. Изменяется соотношение регуляторных субпопуляций лимфоцитов. Уменьшается количество CD8-лимфоцитов (по другим данным оно несколько повышается) и нормальное или увеличенное - CD4-клеток. Все эти нарушения происходят на фоне общей лимфопении. Общее содержание лимфоцитов в периферической крови резко падает с 5 млрд/л в раннем возрасте до 2 млрд/л к 20 годам. Затем эти количественные параметры сохраняются в течение последующих 30 лет жизни. С конца четвертого десятилетия число лимфоидных клеток снижается, составляя до 1,5 млрд/л у лиц старше 80 лет. Экспериментальные исследования показали, что взаимодействие Т-клеток, носителей маркера CD4 + и В-лимфоцитов у пожилых лиц происходят значительно хуже, чем у молодых. Эти данные свидетельствуют о том, что и В-звено иммунитета подвергается негативным изменениям: в старческом возрасте наблюдается падение нормальных АТ, включая изогемагглютинины. Известно, что самое низкое их количество наблюдается сразу после рождения, к 5-10 годам оно увеличивается в 15-20 раз, затем медленно снижается и приближается к величинам первого года жизни. Указанное обстоятельство необходимо учитывать при определении групповой принадлежности крови у пожилых лиц.

Особенно страдает первичный иммунный ответ. На вакцинацию вырабатываются низкоавидные АТ класса IgM и лишь вторичная иммунная реакция в старости оказывается более сохранной. Поэтому для формирования полноценного напряженного иммунитета необходимо осуществлять несколько повторных иммунизаций. Если организм был вакцинирован Аг в молодости, то при вакцинации в старческом возрасте нарушение антителообразования может быть небольшим. Парадокс в том, что снижение выраженности иммунного ответа наблюдается на фоне увеличения общего количества иммунных глобулинов.

Факторы неспецифической антиинфекционной резистентности ингибируются меньше. Падает функциональная активность макрофагов, сегментоядерных нейтрофилов и бактерицидность ней-

трофильных гранулоцитов, хотя их общее количество не меняется. Уменьшается активность лизоцима, общая бактерицидность сыворотки крови, образование интерферона, менее выражена воспалительная реакция. Содержание комплемента увеличивается у мужчин на шестом десятке жизни, у женщин - на 10 лет позже, далее происходит его снижение.

Исследование реакции ГЗТ пожилых людей свидетельствует о сниженной реактивности на Аг, с которыми они контактировали в молодости. К этому надо добавить угнетение аллергических реакций третьего типа (иммунокомплексных) и ингибицию синтеза IgE (аллергия первого типа). Вместе с тем снижение барьерной функции кожи и слизистых оболочек способствует более легкой сенсибилизации организма химическими веществами, возбудителями, их токсинами и т.п. Все это увеличивает риск развития в старости бронхиальной астмы.

Совершенно закономерно в пожилом возрасте увеличивается частота индукции аутоиммунных реакций. В основе этого феномена лежит усиление соматических мутаций, ослабление супрессорных механизмов, в результате чего иммунокомпетентные клетки становятся аутоагрессивными. Иногда эти состояния имеют связь с предыдущими патологическими процессами, но чаще индуцируются у совершенно здоровых индивидов. В старческом возрасте выявляются АТ против ДНК, тиреоглобулина, внутреннего фактора слизистой оболочки желудка, клеточных ядер, митохондрий, миофибрилл, клеточных мембран, лимфоцитов, эритроцитов, ткани поджелудочной железы, надпочечников, печени, сердца, мозга. У женщин уровень аутоантител выше, чем у мужчин, но пик их активности приходится на 10 лет позже.

Развитие иммунных расстройств часто происходят на фоне возрастного гормонального дисбаланса - гипотиреоза, диабета, нарушений функции гипофиза, надпочечников или яичек.

На основании этого была сформулирована иммунологическая теория старения: оно начинается с инволюции тимуса, что вызывает увядание иммунитета, вслед за которым наступает старение других органов, которое, возможно, имеет аутоиммунную основу. Этот процесс происходит отчасти в результате подавления супрессорных механизмов и изменения пространственных структур Аг гистосовместимости. Эти Аг с течением времени начинают приобретать элементы чужеродности, запуская губительную для индивида реакцию отторжения.

Таким образом, иммунокомпетентные клетки вилочковой железы оказываются контрольно-часовым механизмом, регулирующим продолжительность жизни. Поэтому долгожители являются иммунологической элитой, у которых инволюция тимуса замедлена.

К этому надо добавить то, что у стариков отмечается снижение содержания низкомолекулярных нуклеиновых кислот и повышается активность нуклеаз. Дефицит нуклеиновых кислот оказывается дополнительным фактором усугубления иммунных расстройств.

К сожалению, пока еще методы коррекции возрастных изменений системы иммунитета не разработаны. В экспериментальных условиях удалось замедлить процессы старения животных при содержании их на рационе с ограниченной энергетической ценностью либо на пище с достаточным количеством калорий, но со сниженным содержанием белка. Другой метод заключается в снижении температуры тела, создании условий для формирования гипоксии определенной степени, как это бывает при проживании в условиях высокогорья. Третий путь представляет собой применение стариками тимусных препаратов, в какой-то степени компенсирующих угасающую функцию вилочковой железы, обогащение рациона низкомолекулярными нуклеиновыми кислотами и другие подходы.

Анатомо-физиологические особенности, резервные возможности Зародыши млекопитающих уже на самых ранних стадиях развития содержат антигены, контролируемые отцовским геномом, чужеродные для материнского организма. В связи с этим можно было бы ожидать проявлений специфического иммунного ответа со стороны иммуной системы матери. Наиболее опасной для плода формой иммунного ответа матери является клеточно-опосредованный иммунный ответ, при котором после распознавания чужеродных антигенов плода материнские Т-лимфоциты (Th1) активируются и начинают продуцировать цитокины (гамма-интерферон, туморнекротизирующий фактор), активирующие цитотоксические клетки - эффекторы (естественные киллеры и цитотоксические лимфоциты CD8 +). В случае развития такой формы клеточно-опосредованного иммунного ответа против чужеродных антигенов плода активированные клетки-эффекторы могли бы проникнуть в организм плода через плаценту и вызвать прерывание беременности. Однако при нормальном течении беременности этого не происходит. Главными факторами, обеспечивающими сохранение беременности, являются изменения гормонального фона в сторону усиленной продукции стероидного гормона - прогестерона, анатомо-физиологические особенности плаценты, продукция фето-плацентарным комплексом биологически активных регуляторных молекул, в том числе - цитокинов, обеспечивающих превалирование механизмов гуморального иммунного ответа иммунной системы матери над клеточно-опосредованным ответом, что приводит к угнетению механизмов клеточно-опосредованного ответа антагонистическими цитокинами.

Беременность женщины протекает на фоне существенных изменений гормонального фона. Начиная с момента оплодотворения яйцеклетки и ее имплантации в эндометрий, активизируется продукция гипоталамического люлиберина - рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, контролирующего секрецию лютропина - лютеинизирующего гормона гипофиза, который, в свою очередь, инициирует продукцию желтым телом яичника стероидного гормона - прогестерона. Функции гонадотропного лютеинизирующего гормона гипофиза дублирует хорионический гонадотропин, также активирующий продукцию прогестерона желтым телом яичника, причем в организме беременной женщины даже мононуклеары крови продуцируют хорионический гонадотропин (Рис.3-4).

Прогестерон, как и другие половые стероидные гормоны, угнетает многие функции иммунной системы, чем частично обеспечивается торможение иммунного ответа на чужеродные (унаследованные от отца) антигены плода и сохранение беременности. В частности, под влиянием прогестерона лимфоциты беременной женщины начинают продуцировать вместо цитокинов, активирующих иммунный ответ, молекулы, угнетающие пролиферацию лимфоцитов и продукцию активирующих цитокинов естественными киллерами. Прогестерон избирательно активирует продукцию Т-лимфоцитами (Тh2) интерлейкина-4, угнетающего механизмы клеточного иммунного ответа, который мог бы привести к отторжению плода как источника чужеродных антигенов. Прогестерон индуцирует продукцию фактора, блокирующего активность естественных киллеров в синергизме с цитокинами Th2-типа (Рис.3-4).

Препятствием для эффективного иммунного ответа на месте имплантации в матке служит то, что лимфоциты эндометрия отличаются от циркулирующих лимфоцитов крови: их рецепторы не способны распознавать так называемые трансплантационные антигены (антигены гистосовместимости). Ограничение иммунного ответа иммунной системы матери на чужеродные антигены плода обеспечивается сниженным количеством антигенов гистосовместимости на клетках трофобласта и усиленной продукцией молекул, угнетающих активацию лимфоцитов. На ворсинах клеток трофобласта находятся особые антигены гистосовместимости (HLA-G), защищающие плод от литического действия естественных киллеров материнской крови. Даже в геноме эмбриона имеются гены, ответственные за синтез специального белка - фактора ранней беременности, основной функцией которого является снижение активности Т-лимфоцитов и естественных киллеров материнского организма. В период имплантации оплодотворенной яйцеклетки в эндометрий и в последующий период клетками эндометрия и плаценты (трофобласта) и клетками региональных лимфатических узлов синтезируются разные молекулы, сходные по способности так или иначе препятствовать запуску иммунного ответа на чужеродные антигены плода. Нелимфоидными клетками эндометрия и трофобласта продуцируются и цитокины, среди которых особого внимания заслуживают интерлейкин-10 и трансформирующий ростовой фактор бета, которые дублируют функции друг друга в угнетении клеточно-опосредованного иммунного ответа. В эксперименте удавалось предотвратить самопроизвольный выкидыш у мышей путем введения им интерлейкина-10. Все эти молекулы угнетают процессы пролиферации Т-лимфоцитов, функциональную активность лимфоцитов, продукцию активирующих цитокинов, активность цитотоксических Т-лимфоцитов. В циркулирующей крови беременной женщины уменьшена доля активированных Т-лимфоцитов, способных участвовать в клеточном иммунном ответе.

Таким образом предотвращается возможность развития специфического клеточно-опосредованного иммунного ответа со стороны иммунной системы организма матери на чужеродные антигены плода, который мог бы привести к отторжению плода, т.е. к прерыванию беременности. Нормальная беременность характеризуется отсутствием выраженного материнского клеточно-опосредованного иммунитета против чужеродных (отцовских) антигенов плода, что является условием успешного вынашивания плода. При этом гуморальный (антительный) иммунный ответ на инфекционные антигены в организме беременных сохраняется на нормальном уровне. При беременности фетоплацентарные ткани спонтанно секретируют цитокины, угнетающие клеточный иммунный ответ и способствующие гуморальному ответу: интерлейкины 4, 5, 10 и трнсформирующий ростовой фактор бета. Клетки трофобласта на всех стадиях беременности активно продуцируют интерлейкин-10, биологическая активность которого проявляется угнетением клеточного иммунного ответа. Во втором и третьем триместрах беременности в крови у женщин существенно повышено количество лимфоцитов, отвечающих секрецией интерлейкина-4 на контакт с отцовскими лейкоцитами, которые содержат чужеродные антигены, унаследованные плодом. В третьем триместре беременности снижается способность мононуклеаров крови продуцировать интерлейкин-2. Это говорит о развитии в организме беременной специфического иммунного ответа на чужеродные антигены плода, но с перевесом гуморальной формы ответа над клеточной, чем обеспечивается отсутствие материнского клеточно-опосредованного иммунного ответа против чужеродных (отцовских) антигенов плода (Рис.3-5).

Прогрессирование беременности сопровождается также снижением функциональной активности естественных киллеров организма матери, что способствует сохранению плода, поскольку именно этим клеткам отводится роль основных клеток-эффекторов в отторжении плода. Способность угнетать функциональную активность естественных киллеров приписывают молекулам, секретируемым трофобластом. Естественные киллеры, продуцирующие гамма-интерферон, играют роль пусковых клеток при развитиии клеточно-опосредованного иммунного ответа. Угнетение естественных киллеров и снижение продукции гамма-интерферона способствует превалированию дифференцировки Th2, продуцирующих интерлейкин-10, угнетающий клеточно-опосредованный иммунный ответ (Рис.3-5).

Особенностью гуморального иммунного ответа в организме беременной женщины является переключение с продукции цитотоксических иммуноглобулинов подкласса G2 на продукцию нецитотоксических иммуноглобулинов подкласса G1. Тем самым предотвращается возможность развития реакций антитело-зависимой цитотоксичности, направленных на отторжение плода. В защите плода от цитотоксических антител матери имеет значение механизм связывания этих антител на антигенах гистосовместимости трофобласта. При этом трофобласт выполняет роль своеобразного иммуносорбента, защищающего плод от гуморальных факторов агрессии со стороны организма матери. Гистонесовместимость организмов матери и плода может привести к выработке в организме матери так называемых “блокирующих” антител, которые могут способствовать благоприятному развитию беременности, препятствуя созреванию цитотоксических лимфоцитов за счет блокирования антигенов на поверхности клеток.

Трофобласт устойчив к иммуноагрессии со стороны иммунной системы организма матери за счет присутствия на поверхности клеток трофобласта ингибиторов системы комплемента. Такие молекулы ингибируют активность любых компонентов комплемента, откладывающихся на мембранах плода. Этим исключается возможность цитотоксических последствий активации системы комплемента под влиянием комплексов антител с антигенами и комплемент - опосредованного повреждения трофобласта. Клетки трофобласта отличаются от всех других клеток организма пониженным содержанием антигенов гистосовместимости. Трофобласт дополнительно защищает плод от проникновения активированных материнских лейкоцитов благодаря способности связывать активированные лимфоциты и индуцировать в этих клетках программированную гибель - апоптоз.

Надежность иммунологической системы поддержания беременности обеспечивается дублированием факторов и воздействий, ограничивающих возможности развития клеточно-опосредованного иммунного ответа иммунной системы организма матери на чужеродные (отцовские) антигены плода (Табл.3-1). К числу внутренних резервов фето-плацентарного комплекса можно отнести способность вырабатывать регулирующие иммунный ответ молекулы, в том числе цитокины, присущая многим клеткам: нелимфоидным клеткам плода, трофобласта, эндометрия, и иммунокомпетентным клеткам региональных лимфоузлов. В гормональной цепочке, способствующей сохранности плода, также прослеживается принцип функционального дублирования: функция инициации синтеза прогестерона дублируется гонадотропным (лютеинизирующим) гормоном гипофиза и хорионическим гонадотропином.

Вместе с тем, защитные функции иммунной системы беременной женщины, обусловленные синтезом антител, не только не снижаются, но даже активизируются в отношении патогенных бактерий. Физиологическая беременность сопровождается компенсаторным увеличением количества активированных моноцитов в периферической крови, что в сочетании с продукцией специфических антител обеспечивает высокий уровень антибактериальной защиты. Хуже обстоит дело с противовирусной и противогрибковой защитой организма беременной, т.к. для защиты от вирусов и грибов необходимы механизмы клеточно-опосредованного иммунного ответа, которые при беременности резко ослаблены.

Плацента выполняет роль своеобразного фильтра, с одной стороны, препятствующего свободному транспорту антигенов, антител, клеток, а, с другой стороны, обеспечивающего прохождение из кровотока матери в кровоток плода специфических антител класса IgG, т.е. создание пассивного иммунитета плода, призванного защищать новорожденного ребенка в течение первых 3 - 4 месцев жизни.

Таблица3-1.

Иммунологические механизмы, влияющие на сохранение беременности

Иммунологические сдвиги, способствующие сохранению беременности	Иммунологические сдвиги, способствующие прерыванию беременности
Сниженное количество анигенов гистосовместимости на клетках трофобласта	Повышение количества анигенов гистосовместимости на клетках трофобласта под влиянием интерферонов
Усиленная продукция клетками фетоплацентарного комплекса молекул, ингибирующих клеточно-опосредованный иммунный ответ	Избыточная продукция в организме беременной провоспалительных цитокинов, активирующих клеточно-опосредованный иммунный ответ
Преимущественная дифференцировка Тh2 и угнетение функций Тh1	Преимущественная дифференцировка Тh1, индукция клеточно-опосредованного иммунного ответа
Снижение функциональной активности естественных киллеров	Повышение количества и функциональной активности естественных киллеров
Преключение синтеза иммуноглобулинов с подкласса G2 на подкласс G1, синтез “блокирующих” антител
Повышенное количество ингибиторов системы комплемента на клетках трофобласта

С началом функционирования кровообращения в фетоплацентарном комплексе у плода создается пассивный иммунитет за счет прямого трансплацентарного перехода материнских антител иммуноглобулинов G в кровоток плода. Проникновение иммуноглобулинов G через трофобласт связано с их способностью соединяться с Fc - рецепторами на внешней мембране трофобласта, что защищает молекулы IgG от разрушения лизосомальными ферментами в процессе пиноцитоза.

Факторы риска. К нарушению нормальных иммунологических взаимоотношений организма матери и плода и к прерыванию (невынашиванию) беременности приводят различные эндогенные и экзогенные факторы, которые рассматриваются как факторы риска: генетические дефекты, нейроэндокринная патология, различные заболевания матери, травмы, осложнения беременности и, в особенности, инфекционные заболевания матери. В большинстве случаев прерывания беременности (31%) оно наступает вскоре после имплантации. Причинами могут быть генетические дефекты (3 - 7% случаев), анатомические аномалии репродуктивного тракта, эндокринные нарушения, инфекции и др. Но в подавляющем большинстве случаев (60 - 70%) “необъяснимых” самопроизвольных абортов выявляется роль иммунологических факторов в их патогенезе.

Действие многих из перечисленных факторов риска (Табл.3-2) реализуется с участием иммунологических механизмов, включающихся под влиянием этих факторов и приводящих в конечном итоге к прерыванию беременности. Те же факторы риска могут привести к перинатальной патологии ребенка в случае благополучного завершения беременности родами.

Таблица.3-2

Факторы риска, влияющие на иммунную систему женщины и плода

в период беременности

Вирусные инфекции вызывают у беременных женщин активацию естественных киллеров, которая способствует самопроизвольному прерыванию беременности. У женщин, в анамнезе которых повторяются невынашивания беременности, в крови повышено количество естественных киллеров, проявляющих повышенную цитотоксическую активность.

Бактериальные инфекции нарушают характерные для беременных женщин свойства макрофагов. Под влиянием бактериального липополисахарида макрофаги начинают усиленно продуцировать и секретировать провоспалительные цитокины (интерлейкин-1, туморнекротизирующий фактор-альфа), усиливающие синтез простагландина Е2 амниотическими клетками, клетками хориона. В случаях избыточного синтеза простагландин Е2 вызывает сокращение гладкой мускулатуры матки, являясь одним из важных звеньев в развитии преждевременных родов. В пользу этого свидетельствует тот факт, что у беременных с клиническими признаками невынашивания и инфекции уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови существенно повышен.

В случаях самопроизвольного аборта в тканях плаценты существенно повышено содержание гамма-интерферона, туморнекротизирующего фактора, интерлейкина-2 по сравнению с их содержанием в плаценте при нормальной беременности. Мононуклеары периферической крови женщин, имеющих в анамнезе самопроизвольные аборты, реагируют усиленной пролиферацией и продукцией цитотоксических цитокинов на контакт с экстрагированными из трофобласта антигенами. У подавляющего большинства этих женщин в культурах мононуклеаров крови выявлена продукция цитокинов Th1 - типа(гамма-интерферона и туморнекротизирующего фактора), в то время как у здоровых женщин контрольной группы мононуклеары в тех же условиях продуцировали преимущественно цитокин типа Th2 - интерлейкин-10. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что иммуный ответ Th2 - типа является естественным ответом на антигены трофобласта, а развитие иммунного ответа Th1 - типа представляет собой отклонение от нормы и может вести к прерывнию беременности.

Среди факторов риска, влияющих на иммунную систему беременной женщины, важное место занимают осложнения беременности , а среди них - преэклампсия, которая ассоциирована с нарушениями плацентации и дисфункциями эндотелиальных клеток, с активацией Т-клеток, естественных киллеров, нейтрофилов, с усилением продукции цитокинов Th1-типа. Нарушение иммунорегуляции в организме беременной женщины предшествует клиническим признакам преэклампсии: уровни интерлейкина-2 и туморнекротизирующего фактора альфа повышены в первом триместре в сыворотке крови беременных женщин, у которых через 28 недель развивается преэклампсия. У женщин с клиническими признаками преэклампсии уровень интерлейкина-4 в крови повышен в большей степени, чем при физиологическом течении беременности.

Фактором риска, влияющим на иммунную систему, является для беременной женщины любой стресс , который влияет не только на ее иммунную систему, но и на иммунную систему плода. Рождение недоношенного, маловесного ребенка после стресса, перенесенного матерью, служит причиной дополнительного стресса для матери, у которой в этом случае проявляются признаки иммунодефицита. Стресс связан с повышением уровня эндогенных кортикостероидов, которые в организме беременной могут выступить в качестве антагонистов половых стероидов и нарушать гормональное равновесие, благоприятное для сохранения беременности.. Стресс может быть одной из причин повышения количества естественных киллеров и их активации., что ведет к прерыванию беременности. В результате длительного воздействия очень громких звуков в период беременности у новорожденных развивается иммунодефицитное состояние с клеточными и гуморальными дефектами, с неспособностью к антительному ответу на инфекцию.

Факторами риска для беременных женщин являются вредные привычки: курение и алкоголизм , которые влияют на их иммунную систему, на качество грудного молока и на иммунную систему плода. В частности, прием алкоголя во время беременности приводит к накоплению в крови и в грудном молоке провоспалительного цитокина интерлейкина-8, что способствует развитию мастита. Пренатальное воздействие алкоголя отражается на гормональном и иммунном статусе новорожденных, меняется характер ответа на стресс, снижается продукция АКТГ в ответ на провоспалительные цитокины, снижается способность отвечать лихорадкой на повышение уровня интерлейкина-1, параллельно снижается резистентность новорожденного к инфекциям.

Прием наркотиков в период беременности чреват развитием иммунодефицитов у новорожденных. В частности, прием кокаина во время беременности снижает продукцию иммуноглобулина G и продукцию цитокинов лимфоцитами новорожденного. Соответственно у такого новорожденного ребенка снижен и гуморальный и клеточный иммунный ответ и снижена противоинфекционная защита.

Пренатальный контакт плода с аллергенами, вдыхаемыми матерью , приводит к соответствующей перестройке его иммунной системы.. При наличии генетической предрасположенности к аллергии, т.е. при наличии аллергии хотя бы у одного из родителей, пренатальный контакт плода, начиная с 22 недель, с вдыхаемыми матерью аллергенами может привести к раннему развитию у него аллергического заболевания, например, бронхиальной астмы. В течение первых 6 месяцев жизни в крови ребенка обнаруживаются материнские иммуноглобулины G против пыльцовых аллергенов, а позднее в организме ребенка вырабатываются собственные антитела, относящиеся преимущественно к иммуноглобулинам G1 субкласса. Таким образом, вдыхаемые аллергены становятся факторами риска не только для матери, но и для ребенка во внутриутробном периоде его развития.

Недостаточность питания представляет наибольшую опасность для незрелой иммунной системы плода на ранних стадиях онтогенеза. Белково-энергетическое голодание беременной женщины приводит к развитию иммунодефицитов как у матери, так и у плода. У недоношенных маловесных новорожденных детей с гипотрофией, у которых вес не соответствует сроку беременности, стойко снижено количество Т-лимфоцитов, длительно сохраняются дефекты клеточного иммунитета и отставание в синтезе собственных иммуноглобулинов. В отличие от них, преждевременно родившиеся дети (нормотрофики) с весом, соответствующим сроку беременности, имели слабо выраженные и нестойкие иммунологические дефекты только в течение первых трех месяцев жизни.

Предупреждение невынашивания беременности направлено на нормализацию иммунологических взаимоотношений в системе мать - плод. Поскольку ведущим этиологическим фактором невынашивания являются инфекции, перенесенные в период беременности, предупреждение невынашивания включает профилактику и эффективное лечением таких инфекций. В качестве меры профилактики вирусных инфекций у беременных женщин (краснуха, цитомегаловирусная инфекция, герпес и др.) используется предварительная вакцинация соответствующими вакцинами до беременности в случаях выявления среди женщин детородного возраста серонегативных лиц, не имеющих соответствующих специфических антител.

При лечении бактериальных инфекций, выявленных в половой сфере женщины, рекомендуется использовать не только антибактериальные, но и антипростагландиновые препараты для подавления воспаления, сопряженного с повышением уровня провоспалительных цитокинов в эндометрии, что может препятствовать имплантации.

При лечении бесплодия введение женщинам препарата хорионического гонадотропина для гормональной коррекции влечет за собой и иммунокоррекцию, т.к. половые гормоны непосредственно контролируют основные иммунологические механизмы, ответственные за поддержание беременности.

При иммунотерапии невынашивания беременности применяется иммунизация женщины лейкоцитами мужа, содержащими его антигены, часть из которых наследует ребенок. Такая иммунизация вызывает в организме беременной женщины преимущественно гуморальный иммунный ответ с дифференцировкой Th2, что благоприятствует сохранению беременности.

К числу эффективных мер профилактики невынашивания относится диспансерное наблюдение за беременными, всестороннее, в том числе и иммунологическое их обследование для своевременного принятия медицинских мер профилактики, разъяснительная работа с беременными женщинами о вреде курения, алкоголя, наркотиков, неконтролируемого приема лекарственных препаратов, о рациональном питании и образе жизни в период беременности, о том, как сказываются на иммунной системе ребенка любые неблагоприятные пренатальные воздействия.

Поскольку широкое распространение получил метод экстракорпорального оплодотворения для решения проблем бесплодия, профилактика невынашивания в этом случае осложняется необходимостью предшествующей высокой гормональной нагрузки организма женщины. При этом особое значение приобретает предварительная специфическая иммунопрофилактика и иммунотерапия вирусных инфекций (герпеса, цитомегаловирусной инфекции) путем вакцинации обоих потенциальных родителей или путем введения им препаратов противовирусных иммуноглобулинов.

Среди различных подходов к решению задачи контрацепции разрабатываются методы антифертильной вакцинации женщин, преследующей цель вызвать в организме женщины иммунный ответ, препятствующий имплантации или способствующий отторжению нежелательного плода. С этой целью возможна вакцинация против антигенов: спермы, яйцеклетки, зиготы или гормонов беременности. Иммунизация женщины антигенами спермы приводит к накоплению в организме женщины антител, иммобилизирующих сперматозоиды. Перспективными кандидатами в антигены для создания контрацептивных вакцин считаются: релизинг-фактор лютеинизирующего гормона, так как антитела против него будут блокировать секрецию лютеинизирующего гормона, который необходим для созревания яйцеклеток из ооцитов. В случае вакцинации против прогестерона, блокирующие его антитела будут препятствовать поддержанию зрелых яйцеклеток в матке. В случае вакцинации против хорионического гонадотропина, блокирующие его антитела будут ингибировать секрецию прогестерона желтым телом, необходимую для поддержания зрелых яйцеклеток в матке. В любом из вариантов вакцинация должна вызвать иммунный ответ, подавляющий функции гормонов, необходимых для поддержания беременности.

Иммунологические взаимоотношения, устанавливающиеся между матерью и ребенком во время беременности, в силу того, что синцитиотрофобласт и базальная децидуальная оболочка находятся в непосредственном контакте, а также в силу того, что происходит постоянное поступление клеток плода в кровоток матери, создают защиту плода и его образований от иммунных механизмов матери, запускаемых антигенами плода отцовского происхождения. Но при некоторых условиях иммунологические механизмы могут стать причиной тяжелых осложнений, приводящих к нарушениям развития или даже к смерти плода. Эта новая глава патологии беременности пока остается предметом исследований, и в настоящее время трудно судить об истинном значении иммунных механизмов в патогенезе различных осложнений беременности.

Согласно современным данным относительно биологии трансплантатов, при беременности должны одновременно включаться как реакции матери, направленные против фетоплацентарных антигенов (реакция хозяин против трансплантата), так и реакции плода, направленные против антигенов матери (реакция трансплантат против хозяина). Случаи осложнений в результате иммунизации организма матери антигенами плода хорошо известны, в то время как неблагоприятные последствия иммунизации плода материнскими антигенами изучены хуже, возможно потому, что иммунная система плода недостаточно развита, а следовательно не способна интенсивно реагировать на поступление через плаценту различных антигенов материнского происхождения. В основе симптомов со стороны организма матери при развитии резус-иммунизации лежат не иммунные механизмы, а такие факторы, как массивные поступления со стороны фетоплацентарного комплекса гонадотропинов или токсичных веществ, рефлексы, исходящие от матки, нарушения фето-плацентарного обмена и др.

Ниже будут рассмотрены только те осложнения беременности, при которых ведущая или вспомогательная роль принадлежит нарушениям иммунного взаимодействия между матерью и плодом, а нарушения, возникающие до зачатия или до имплантации, будут описаны в соответствующих главах.

Гематологические осложнения

К лучше изученным заболеваниям плода, возникающим в результате изоиммунизации матери по отношению к плодным антигенам, относятся нарушения, вызываемые иммунизацией антигенами форменных элементов крови, в частности, эритроцитов. Как отмечалось ранее, трансплацентарный перенос эритроцитов плода начинается уже со 2-го месяца беременности, достигая максимальных значений во время родов. При этом эритроциты плода представляют из себя настоящую антигенную мозаику, потому что у человека известно более 30 систем изоантигенов крови. Материнский организм реагирует на любые антигены эритроцитов плода, которых нет у собственных эритроцитов, вырабатывая специфические антитела, которые в дальнейшем переходят в организм плода и вызывают разрушение эритроцитов плода и иные цитотоксические эффекты в отношении клеток, располагающих общими с эритроцитами плода антигенами. Клиническим выражением этих процессов является гемолитическая болезнь плода и новорожденного.

Иммуногенность эритроцитарных антигенов плода различна. Самые частые и тяжелые нарушения возникают в результате изоиммунизации резус-фактором (в частности, агглютининогеном D) и антигенами системы AB0 (первая группа крови у матери и вторая или третья группа крови у плода). Крайне редко изоиммунизация связана с другими системами эритроцитарных антигенов (Kell-Celano , Duffy , Kidd и др.). Около 99% случаев гемолитической болезни новорожденного обусловлены изоиммунизацией по системам AB0 и резус-фактора.

Изоиммунизация матери к антигенам системы резус-фактора вызывает клинические проявления при первой беременности резус-отрицательным плодом всего лишь примерно в 0,52% случаев. Однако при последующих беременностях тяжесть проявлений постепенно усиливается. Эту особенность связывают со слабой иммуногенностью антигена D, но возможно участие и других модулирующих факторов, поскольку диапазон иммунного ответа матери бывает очень разнообразен. Иногда, примерно в 0,5% случаев, невосприимчивость матери к антигену D объясняют тем фактом, что резус-отрицательная мать, родившаяся от резус-положительной матери, в период внутриутробной жизни вступала в контакт с антигеном D и в результате этого приобрела к нему толерантность. В связи с этим она не реагирует синтезом анти-D-антител при вынашивании резус-положительного плода. Для объяснения многих случаев изосенсибилизации была предложена гипотеза, согласно которой риск сенсибилизации матери к антигену D зависит от групповой совместимости по системе AB0. AB0-несовместимость матери и плода сопровождается быстрым разрушением эритроцитов плода, поступающих в материнский кровоток, естественными агглютининами матери, вследствие чего вероятность сенсибилизации к резус-фактору становится не очень велика. В противоположность этому, в случае совместимости по системе AB0 эритроциты плода дольше сохраняются живыми в кровотоке матери, и только в конце своей жизни, когда начинается их разрушение в селезенке матери, в процессе которого резус-антигены распознаются иммунокомпетентными клетками лимфоидных центров, они становятся иммуногенными. Эта гипотеза основывается на том факте, что анти-D-антитела обнаруживаются в восемь раз чаще после беременности, совместимой по системе AB0, чем при беременности, не совместимой по этой системе.

Лейкоциты плода также проникают через плаценту и, являясь носителями антигенов, стимулируют синтез антилейкоцитарных антител организмом матери. Наличие этих антител после беременности давно отмечено, причем титр их выше, а продолжительность обнаружения в крови дольше после двух и более беременностей. Роль этих антител в развитии патологии пока не известна. Большинство авторов считает, что хотя они и переходят к плоду через плаценту, они не вызывают отрицательных последствий у плода, что подтверждает факт редкости изоиммунной нейтропении у новорожденных. Однако проведенное недавно исследование показало, что частота врожденных пороков у матерей, имеющих HLA-антитела, выше, чем у матерей, у которых они отсутствуют. Высказана мысль, что эти антитела могут неблагоприятно влиять на плод при последующих беременностях.

Учитывая исключительно строгую специфичность антилейкоцитарных антител сыворотки крови матери, в силу которой они распознают несовместимость даже по одному антигену, можно заключить, что наибольшая часть серологически выявляемых лейкоцитарных антигенов по существу являются антигенами гистосовместимости, в связи с чем открывается широкая перспектива исследований изучения совместимости гомотрансплантата.

Сходные наблюдения сделаны и в отношении тромбоцитов плода, проникающих через плаценту в кровоток матери. Они иммуногенны для организма матери и стимулируют синтез антитромбоцитарных антител. Однако эти антитела, несмотря на то, что они проникают в кровоток плода, не поражают тромбоциты плода. Изоиммунная тромбоцитопения плода является очень редким явлением, хотя описаны и случаи тяжелых кровотечений, даже с летальным исходом.

Иммунологический выкидыш

Некоторые авторы высказывают мнение, что некоторые самопроизвольные выкидыши, в частности повторные, являются следствием действия иммунологических факторов, и что в этих случаях выкидыш можно сравнить с явлением отторжения трансплантата. Эта гипотеза подтверждается высоким показателем выявления антитрофобластных антител в крови матери в момент аборта (100% при несостоявшемся выкидыше, 94,1% при неполном выкидыше и 65,2% на следующий день после выкидыша (Монтенегро и др.). Наличие антитрофобластных антител в сыворотке крови Vaglio et al. выявлено серологическим методом и методом гистоиммунофлуоресценции у 1/3 женщин после самопроизвольного выкидыша, причем в некоторых случаях в весьма высоком титре через 5-15 месяцев после последнего выкидыша. Подтверждением роли этих антител в патогенезе выкидышей служит абортивное действие антиплацентарной сыворотки у разных видов животных.

Возникновение иммунного конфликта между матерью и плодом может вызвать выкидыш, поскольку реакция антиген-антитело сопровождается выделением значительного количества гистамина и, возможно, других биологически активных веществ, вызывающих сосудодвигательные изменения и изменение проницаемости плаценты, что выражается, в частности, изменением секреции эстрогенов и ХГ. Несмотря на то, что у женщин с повторными выкидышами уровень гистамина часто невелик, ряд авторов отметили положительный терапевтический эффект от применения антигистаминных препаратов при невынашивании беременности.

Причина иммунологического аборта может иметь эмбриональную или материнскую природу. Развитие плодного яйца нарушается, если трофобласт не защищает его от иммунологической агрессии матери. В некоторых случаях выкидыш представляется результатом ненормальной реакции организма матери на фето-плацентарный аллотрансплантат. По мнению некоторых авторов, женщины, страдающие аллергическими заболеваниями особенно предрасположены к иммунологическому выкидышу. Тем не менее, исследования группы женщин, страдающих аллергическими заболеваниями гуморального типа (сенная лихорадка, пищевые и лекарственные аллергии) не подтвердили эту гипотезу, возможно по причине того, что в обследованную группу были включены и женщины, страдавшие аллергией клеточного типа. После того, как аллергические причины аборта выявить не удалось, причину выкидыша стали относить на счет чрезмерно интенсивного иммунного ответа матери. Хотя отдельными авторами у женщин с привычным невынашиванием беременности и установлена повышенная чувствительность к тканевым антигенам супругов, проявляющаяся более быстрым отторжением ткани мужа по сравнению с тканью других доноров, тем не менее изучение факторов тканевой совместимости лейкоцитов и тромбоцитов не дали однозначных результатов. Кроме того, было установлено, что частой причиной выкидыша являются хромосомные нарушения у зародыша, и иммунные механизмы при этом могут включаться вторично. Исследования показали, что при привычных выкидышах, не сопровождающихся нарушениями кариотипа зародыша, повышенного уровня антител к антигенам отца в крови матери не было.

Наконец, некоторые авторы считают, что иммунный механизм лишь в редких случаях участвует в патогенезе самопроизвольного выкидыша на ранних сроках беременности. Согласно такой точке зрения, иммунные механизмы включаются лишь после того, как трофобласт вступил в тесный контакт с кровообращением матери, а об участии иммунологических факторов в развитии выкидыша на ранних сроках можно говорить только при обнаружении в крови данной женщины очень высокого титра антитрофобластических антител.

Поздний токсикоз беременных

Патогенез токсикоза до сих пор не выяснен, потому что ни одна из многочисленных выдвинутых гипотез не объяснила весь комплекс нарушений, характерных для этого тяжелого осложнения беременности. Был приведен целый ряд аргументов в пользу участия в развитии этого осложнения отдельных иммунных механизмов, однако они недостаточно убедительны. Так, отмечено развитие характерной триады симптомов (протеинурия, отеки, артериальная гипертензия) у беременных с иммунной несовместимостью между матерью и плодом, в частности, по системе резус-фактор. Доказательством участия отдельных иммунных механизмов при позднем токсикозе считались некоторые патоморфологические данные. Так, исследование материнских сосудов плаценты указывает на развитие изменений, очень похожих на те, которые обнаруживают в аллотрансплантате почки после его отторжения: лимфоцитарная инфильтрация и отложение иммуноглобулинов и комплемента вокруг децидуальных сосудов. Исследование последа родильниц, страдавших различными заболеваниями (токсикоз, резус-конфликт и др.) выявило наличие поражений плаценты, характеризующихся усиленным разрастанием эндотелия мелких сосудов как со стороны матери, так и со стороны плода. Поскольку подобные поражения удалось воспроизвести экспериментально путем иммунизации животных к отдельным антигенам, их стали объяснять участием иммунных факторов. Однако интерпретацию этих данных следует проводить с большой осторожностью, так как специфичность их может быть не очень велика.

В ряде исследований было выявлено наличие антиплацентарных антител в крови женщин, страдающих токсикозом, причем частота этого явления колеблется от 4,7% (Pozzi) до 77% (Wagner et al.). Некоторые авторы не смогли обнаружить таких антител в сыворотке крови беременных при токсикозе. Кроме того, проведенные исследования показали, что наличие антител вовсе не является неоспоримым доказательством участия иммунных механизмов в развитии аутоиммунных заболеваний, что следует учитывать при интерпретации роли антиплацентарных антител в патогенезе токсикоза.

Экспериментальными исследованиями с применением гетерологической антиплацентарной сыворотки было доказано, что послед содержит общие с другими органами, в основном с почками и печенью, антигены. В связи с этим введение животным антиплацентарных сывороток вызывает наряду с поражением последа развитие менее тяжелых изменений в других органах. Эти экспериментальные данные были подтверждены при обследовании беременных, страдавших поздним токсикозом, у которых реакция связывания комплемента с антигенами таких органов, как плацента, почки, печень, легкие наблюдается в 2-3 раза чаще, чем в норме. На основе этих данных утверждают, что при токсикозе антиплацентарные антитела способствуют поражению перекрестно реагирующих с антигенами плаценты органов, в частности, почек (в основном базальной мембраны клубочков). Впрочем, исследования поражения почек при токсикозе проводятся уже давно.

В заключение, можно сказать, что современные данные наводят мысль об участии иммунных факторов в развитии позднего токсикоза, однако для точной оценки их роли в развитии этого состояния в настоящее время данных пока недостаточно.

Болезнь недоразвития (Runt disease)

Этот экспериментальный синдром был создан введением незрелому плоду или новорожденному иммунокомпетентных аллогенных клеток взрослого донора, отличных от донора антигенами главного комплекса тканевой совместимости. Введенные реципиенту клетки вызывают внутриутробную смерть и изгнание плода. При этом у новорожденного обнаруживают целый комплекс изменений, как то: недоразвитие, понос, повреждения кожи и шерсти, первоначальная гипертрофия, а затем полная инволюция лимфоидной системы, очаги некроза в печени, селезенке, вилочковой железе. Введение лимфоцитов отцовской линии взрослым гибридным мышам первого поколения вызывает развитие иммунодефицита. Болезнь недоразвития со своими различными вариантами является характерным примером реакции трансплантата против хозяина, когда способные на иммунную реакцию клетки вводятся в чужой организм, неспособный защититься от такой агрессии.

В рамках недавно проведенных исследований удалось вызвать развитие такого синдрома у 57% детенышей самок крыс, сенсибилизированных до беременности к отцовским тканевым антигенам. Сенсибилизацию проводили либо введением лимфоидных клеток после применения циклофосфамида, либо кожным трансплантатом, причем в обоих видах эксперимента ткань для трансплантата брали у животных той линии, с которой в дальнейшем проводилась случка, и которые отличались от матери по антигенам главного комплекса гистосовместимости. Наиболее тяжелые для крысят последствия наблюдались тогда, когда иммунизация матери проводилась за неделю до случки, с таким расчетом, чтобы максимальная сенсибилизация совпала как можно точнее с имплантацией бластоцист. Трансплантаты аллогенных лимфоидных клеток сильнее индуцировали гуморальный иммунитет, чем пересаженная кожа. При этом коэффициент частоты болезни недоразвитости находился в зависимости от численности пересаженных иммунокомпетентных клеток.

В нормальных условиях болезнь недоразвитости не развивается, вероятно, по причине способности плода к сроку родов разрушать, не сенсибилизируясь, небольшое количество лимфоцитов матери, проникающих через плацентарный барьер. Об этом говорит и тот факт, что у страдающих лейкозом беременных, новорожденные лейкозом не страдают, несмотря на то, что меченые лейкоциты матери обнаруживаются в плаценте и в крови пуповины. Плод разрушает лимфоциты матери. Тем не менее, согласно результатам недавно проведенных исследований, в отдельных случаях нельзя исключить развитие болезни у детей. Так, были отмечены случаи развития болезни недоразвитости при попытке лечения иммунодефицитов у грудных детей с дисплазией вилочковой железы и другими нарушениями, которым проводились пересадка костного мозга, трансфузия лейкоцитарной массы, а также переливание эритроцитарной массы без удаления из нее лейкоцитов в тяжелых случаях резус-сенсибилизации. Однако часто на данную патологию без достаточных оснований и "списывали" необъяснимые случаи летальных исходов у грудных детей, страдающих лимфоцитарным химеризмом, поражениями кожи и лимфоидных органов, а также некоторые случаи выкидышей, антенатальной смерти плода и гипотрофии плода.

В заключение нужно сказать, что роль иммунных механизмов в патогенезе отдельных осложнений беременности пока недостаточно выяснена. И если при некоторых патологических состояниях, таких как изоиммунизация матери к эритроцитарным антигенам, в частности к агглютининогену D, участие иммунных механизмов точно установлено, то этого нельзя сказать о выкидыше и позднем токсикозе, где можно говорить в основном о гипотезах. Уточнение роли нарушений иммунных взаимоотношений матери и плода в патогенезе тех или иных осложнений беременности станет возможным только после подробного выяснения механизмов, защищающих фето-плацентарный трансплантат.

Плод генетически, а следовательно и иммунологически, чужероден организму матери из-за наличия в его геноме отцовских генов. Таким образом, он фактически представляет аллотрансплантат, который в соответствии с законами иммунологии должен быть отторгнут. Однако сам факт существования плацентарных животных свидетельствует о том, что в данном случае непреложные законы иммунологии каким-то образом удается обойти. Более того, судя по осложнениям, возникающим при беременности сингенным плодом (такое возможно в экспериментах с генетически чистыми линиями животных), генетические различия матери и плода даже благоприятствуют нормальному развитию беременности.
Различия между матерью и плодом по генам гистосовместимости играют важную роль, о чем свидетельствуют данные о зависимости размера плаценты от степени таких различий. При развитии сингенного плода плацента имеет минимальный объем, по мере усиления различий по генам гистосовместимости ее размер увеличивается, а при предварительной иммунизации самки антигенами полового партнера размер плаценты плода превышают нормальный.
Предположение о слабой экспрессии в тканях плода антигенов гистосовместимости в силу «иммунологической незрелости» было довольно быстро отвергнуто, поскольку обнаружено, что в тканях плода антигены MHC экспрессируются уже на ранних стадиях эмбриогенеза. В конечном счете общепринятым стало представление о плоде как своеобразном иммунологически привилегированном органе. Природа этой привилегированности до сих пор до конца не раскрыта, но очевидно, что она совершенно уникальна, хотя и полностью вписывается в известные иммунологические закономерности. В значительной степени привилегированное положение плода обусловлено структурой плаценты и наличием или отсутствием в ней иммунологически значимыми факторов (рис. 4.19).
Особенности экспрессии антигенов гистосовместимости в трофобласте
Одним из важнейших механизмов защиты плода от атак со стороны иммунной системы матери признают наличие барьера в виде трофобласта (части плаценты, относящейся к организму плода), не экспрессирующего молекулы MHC. Отсутствие в нем молекул MHC-II не вызывает удивления, поскольку их тканевое распределение ограничено. Однако молекулы MHC-I экспресируются всеми ядросодержащими клетками организма, и их отсутствие на клетках трофобласта привлекает особое внимание.

Рис. 4.19. Факторы, противостоящие отторжению плода, в оболочках плаценты. Схематично представлена локализация в различных слоях плаценты факторов, предотвращающих развитие реакции отторжения плода как аллотрансплантата

Молекулы MHC-I - HLA-A и HLA-B отсутствуют на клетках внешней оболочки - синцитиотрофобласта, а также на клетках ворсинчатого цито- тотрофобласта. Молекулы HLA-C на клетках трофобласта экспрессируются. Биологический смысл этого «исключения из правила» пока неясен. В трофобласте выявлены особенности транспорта цитозольных пептидов, препятствующие их встраиванию в молекулы MHC, без чего невозможно формирование стабильной молекулы MHC-I. Таким образом, механизмы, препятствующие экспрессии молекул MHC-I на клетках трофобласта, связаны с посттранскрипционным уровнем формирования макромолекул. Показано, что экспрессия молекул MHC-I на клетках трофобласта блокирована настолько надежно, что не индуцируется даже при действии интер- феронов.
В то же время на клетках цитотрофобласта, особенно ворсинчатого, выявлены «неклассические» молекулы MHC-I, относимые к подклассу Ib - HLA-E и HLA-G, в меньшей степени - HLA-F. Для этих молекул характерен ограниченный полиморфизм и, по-видимому, они не участвуют в презентации антигенов. Зато их распознают ингибиторные молекулы NK-клеток, а также у5Т-клеток и некоторых других лимфоцитов: молекулу HLA-G распознают рецепторы LILRB1, а HLA-E - рецетпоры CD94/NKG. Распознавание обусловливает генерацию сигналов, блокирующих цитолитическую активность лимфоцитов и другие проявления их активности. В результате альтернативного сплайсинга формируется несколько изоформ молекул HLA-G; изоформы 1-4 связаны с мембранами, изоформы 5-7 сек- ретируются в среду и также выявляются в плаценте. Спектр клеток трофобласта, вырабатывающих растворимую форму HLA-G, шире спектра клеток,

экспрессирующих мембранную форму этой молекулы. Как мембранные, так и растворимые (особенно G5) изоформы молекулы HLA-G способны блокировать активность лимфоцитов, несущих соответствующие рецепторы, прежде всего естественных киллеров. Зарегистрировано подавление под влиянием HLA-G способности цитотоксических лимфоцитов секретиро- вать IFNy и усиливать секрецию TGFp.
Таким образом, важный механизм, предотвращающий отторжение плода как аллогенного трансплантата - особый характер экспрессии молекул MHC-I на клетках трофобласта (отсутствие экспрессии классических молекул MHC, представляющих антигенный пептид, и экспрессия или секреция молекул, блокирующих активность естественных киллеров), что предотвращает сенсибилизацию организма матери антигенами плода и обеспечивает блокаду естественных киллеров.
Тем не менее, есть многочисленные свидетельства того, что до иммунной системы матери доходят иммуногенные сигналы от плода, о чем свидетельствует накопление в сыворотке рожавших женщин антител против HLA и других антигенов плодов, причем уровень и разнообразие этих антител возрастает с увеличением числа беременностей. Признаки сенсибилизации к антигенам плода проявляются и на Т-клеточном уровне. Однако эта сенсибилизация в норме не приводит к развитию реакции отторжения. Это обусловливает необходимость рассмотрения состояния различных звеньев иммунной системы матери, а также околоплодных оболочек - как материнских, так и плодных. Нет сомнений, что некоторые особенности иммунологической реактивности матери обусловлены эндокринными перестройками. Прогестерон, хорионический гонадоторопин и другие гормоны, уровень которых повышается при беременности, способствуют сдерживанию реакций, направленных на отторжение плода, однако эффект гормонов явно недостаточен для сохранения беременности MHC-несовместимым плодом, и большинство факторов сдерживания формируется в процессе морфогенеза плаценты в соответствии с законами функционирования и регуляции иммунной системы.
Клетки врожденного иммунитета в плаценте
Макрофаги присутствуют в плодных и материнских компонентах плаценты. На долю этих клеток приходится 10-20% лейкоцитов, содержащихся в децидуальной оболочке, где выявляют активированные формы макрофагов, однако синтез ими провоспалительных цитокинов IL-1, TNFa, IL-6, IL-8 ограничен. Эти цитокины имеют несомненные потенции к повреждению и отторжению плода. Они играют ключевую роль в нарушении беременности, вызванной инфекциями.
Дендритные клетки присутствуют в материнской части плаценты. Они представлены незрелыми и зрелыми миелоидными дендритными клетками. Преобладающий функциональный вариант - клетки DC2-rarn, ответственные за индукцию анергии Т-лимфоцитов. На дендритных клетках, как и на макрофагах, обнаружены молекулы ILT2 и ILT4, выступающие в качестве рецепторов молекул HLA-G. Дендритные клетки и макрофаги плаценты активно поглощают клетки неворсинчатого трофобласта, подвергающиеся апоптозу, что рассматривают как этап индукции иммунологической толерантности матери к антигенам плода, унаследованным от отца. Наконец, для АПК плаценты, прежде всего дендритных, характерен высокий уровень активности индолил-2,3-дезоксигеназы. Как известно, этот фермент катализирует превращение триптофана в N-формилкинуренин, который затем превращается в кинуренин. При этом формируется микроокружение, дефицитное по триптофану, - аминокислоте, лимитирующей биосинтез белка. Такое микроокружение характерно для участков локальной иммуносупрессии.
Содержание NK-клеток в децидуальной оболочке достигает 20-30% от числа клеток костномозгового происхождения. Практически всю популяцию образуют NK-клетки фенотипа CD56bright CD16-. Иногда их выделяют в особую субпопуляцию маточных NK-клеток (uNK). Выше уже было отмечено (см. раздел 2.4.1), что клетки с таким фенотипом активно секретируют цитокины, прежде всего IFNy, но обладают ограниченной цитолитической активностью. Проявлению активности естественных киллеров способствует экспрессия на клетках плода и трофобласта стрессорных молекул MICA и MICB, служащих индукторами активации NK-клеток, при отсутствии на них классических молекул MHC-I. Однако активность NK-клеток в трофобласте блокируется неклассическими молекулами HLA-G и HLA-E, экспрессируемыми клетками трофобласта, а также растворимыми формами этих молекул. Аналогичной, хотя и менее выраженной функцией обладают у5Т-клетки, содержание которых в трофобласте существенно повышено (до 25% против 2-3% в кровотоке). Однако роль у8Т-, как и NKT-клеток, в плаценте связана, скорее всего, со сдерживанием реакции отторжения, поскольку этим клеткам свойственна регуляторная функция, активно проявляемая ими в слизистых оболочках.
Особенности дифференцировки Т-клеток в организме беременных и в плаценте
Содержание Т-лимфоцитов в децидуальной оболочке достаточно высоко в начальный период после ее формирования, но к концу беременности их содержание снижается до 5-8% от числа клеток костномозгового происхождения. Значительная часть этих клеток (до 30%, против 5-8% в нормальной крови) экспрессирует мембранные молекулы HLA-DR, т.е. находится в активированном состоянии. Т-клетки представлены как CD8+, так и CD4+ лимфоцитами. Несмотря на отсутствие экспрессии молекул MHC-I на клетках трофобласта, среди CD8+ Т-лимфоцитов есть клетки, специфичные к антигенам плода, т.е. потенциальные киллеры, способные повредить ткани плода. Их проникновение в плод предотвращается с помощью механизма, проявляющегося при защите иммунологически привилегированных зон (см. выше): клетки трофобласта экспрессируют молекулы семейства TNF, способные индуцировать апоптоз клеток, несущих соответствующие рецепторы. Так, на клетках трофобласта обнаружены молекулы FasL, TRAIL, способные через взаимодействие соответственно с рецепторами Fas- (CD95) и DR-5 вызывать апоптоз эффекторных Т-клеток. Кроме того, активность Т-клеток подавляется в связи с дефицитом триптофана в микроокружении, о формировании которого говорилось выше.
Как известно, субпопуляции хелперных Т-лимфоцитов определяют направление развития иммунного ответа, которое обычно соответствует потребностям организма. При реакции на аллогенный трансплантат (в качестве аналога которого можно рассматривать плод) преобладает их дифференцировка в TM-клетки - продуценты IFNy. При беременности на системном уровне соотношение субпопуляций Т-хелперов изменяется незначительно и при этом выявляют лишь некоторое предпочтение диф- ференцировки в ^2-клетки в ущерб Th1- и ThH-хелперам. В децидуальной оболочке плаценты TW-клеток практически нет (вероятно, вследствие блокады их дифференцировки в региональных лимфатических узлах), тогда как ^2-клетки присутствуют, и их дифференцировка в региональных лимфатических узлах полностью сохранена. О реальной опасности TW-клеток и их продуктов для вынашивания плода свидетельствуют данные экспериментов с введением в плаценту мышей предварительно индуцированных TW-клеток: это приводит к выкидышу. Аналогичное введение ^2-клеток такого эффекта не вызывает. Решающую роль в реализации такого действия TW-клеток играет секретируемый ими IFNy, введение которого само по себе вызывает прерывание беременности.
Уже давно постулировали защитную роль супрессорных клеток, которые должны развиваться или аккумулироваться в плаценте. Данные, напрямую подтверждающие эти представления, получены после открытия естественных регуляторных Т-клеток. Содержание CD4+ CD25 + Foxp3+ клеток (регуляторные Т-лимфоциты) в циркулирующей крови беременных достигает максимума во II триместре беременности. После родов содержание этих клеток уже не отличается от нормы. Содержание функционально активных регуляторных CD4+ CD25+ Foxp3+ Т-клеток возрастает также в децидуальной оболочке, т.е. в зоне непосредственного контакта с тканями плода: на их долю приходится 14% от числа децидуальных CD4+ Т-лимфоцитов (в норме в периферической крови - около 5%). Развитию регуляторных Т-клеток в плаценте способствуют толеро- генные дендритные клетки. При самопроизвольном выкидыше содержание регуляторных T-клеток в плаценте существенно ниже. Накопление в плаценте регуляторных T-лимфоцитов не происходит у мышей, генетически предрасположенных к развитию спонтанных абортов, причем перенос им CD4+ CD25+ Т-клеток от нормальных сингенных животных предотвращает аборты.
Помимо естественных регуляторных клеток иммунопротективную роль в плаценте играют индуцированные (адаптивные) регуляторные Т-лим- фоциты типов Th3 и Tr1. Эти клетки секретируют супрессорные цитокины IL-10 и TGFp, подавляющие активность TM-клеток и их цитокинов. Дополнительную регуляторную роль играют естественные регуляторные Т-клетки типов NKT и у5Т, о которых уже говорилось.
Таким образом, динамика численности субпопуляций Т-лимфоцитов свидетельствует о предотвращении проникновения в плаценту или развития в ней TW-клеток, агрессивных в отношении плода, и накоплении естественных регуляторных клеток, предупреждающих развитие реакции отторжения.

В-клетки, гуморальный иммунитет и система комплемента
Исходное содержание В-клеток в децидуальной оболочке невелико (как и в кровотоке матери). Оно существенно возрастает в процессе беременности, достигая 13% в поздние сроки. Уже упоминалось о разнообразном спектре антител, в том числе направленных против молекул HLA (особенно I класса), - «следа» предшествующих беременностей. Развитию гуморального иммунного ответа, в том числе в зоне контакта матери и плода, способствует наличие ^2-клеток. Полагают, что подобно тому, как это происходит при иммунологических реакциях на аллотрансплантат или опухоль, антитела не только не играют существенной деструктивной роли, но даже предохраняют клетки плода от повреждения факторами клеточного иммунитета.
Широко известный и, возможно, единственный пример повреждающей роли антител, синтезируемых в организме матери и направленных против антигенов плода, - анти^^антитела, вызывающие гемолитическую болезнь новорожденных (см. раздел 4.5.2.1). Пока трудно сказать, почему среди огромного множества антигенов, различных у плода и матери, именно резус-антигены (особенно D) не только оказываются иммуногенными, но и определяют деструктивный эффект гуморального иммунитета. Вероятно, одна из причин - высокая чувствительность эритроцитов, на которых локализуется этот антиген к комплементзависимому лизису. Особое место этого антигена среди эритроцитарных аллоантигенов, по-видимому, обусловлено его наибольшей иммуногенностью.
Систему комплемента, безусловно, нужно рассматривать в ряду потенциальных эффекторных факторов повреждения плода, особенно если учесть синтез антител, способствующих проявлению его активации по классическому пути на клетках плода. Серьезный барьер для транспорта антител и активации комплемента - трофобласт. В клетках трофобласта активно функционирует система контроля и инактивации комплемента: на них повышен уровень экспрессии молекул CD46, CD59, фактора DAF, относящихся к этой системе.
Материал, приведенный выше, свидетельствует о том, что, несмотря на наличие трофобластного барьера, изолирующего MHC-несовместимый плод от иммунной системы матери, существует реальная возможность сенсибилизации матери антигенами плода. Для предотвращения этого в плаценте реализуются разнообразные защитные механизмы, пресекающие развитие иммунных атак. Среди таких механизмов особенно нужно выделить механизмы, направленные против синтеза провоспалительных и TW-цитокинов, способствующих отторжению чужеродных тканей. Напротив, выработка их антагонистов - супрессорных и ^2-цитокинов - поддерживается. Наконец, первостепенную роль в защите плода играет целая система регуляторных Т-клеток, мобилизуемых в зону контакта плода и матки или формирующихся местно. Эти клетки активно блокируют проявления иммунной агрессии против плода.
В результате, хотя при беременности происходят разнообразные иммунные процессы, свидетельствующие о распознавании иммунной системой матери антигенов плода, эти процессы не являются деструктивными. Более того, определенная степень иммунной активации даже благоприятна для поддержания беременности. Среди иммунологических причин выкидышей наряду с факторами, обусловленными тканевой несовместимостью, фигурирует отсутствие или недостаточная выраженность антигенных различий, в первую очередь различий по системе MHC. Акт родов имеет в своей основе (наряду с гормональными) факторы иммунологической природы, в первую очередь, снятие запретов на иммунную реакцию отторжения вследствие быстрого снижения содержания регуляторных Т-клеток. Поэтому в механизме родов определенная роль принадлежит иммунологическим механизмам отторжении несовместимых тканей.